Toxicodynamique

Pour la toxicodynamique, pour le meilleur ou pour le pire, les concepts vus pour la pharmacodynamie sont repris. Les notions d'interaction avec un récepteur de manière non spécifique et spécifique, les interactions substrat (toxique) -récepteur, l'affinité du toxique sur le récepteur, la puissance et enfin l'antagonisme doivent être bien connues. Ces concepts ne sont pas repris car ce sont les mêmes qui ont été illustrés pour le médicament ; cependant nous entrerons dans le détail sur certains mécanismes typiques d'action des substances toxiques.
Le toxique, comme le médicament, agit avec la molécule cible, qui sera le premier point d'étude.

QUELLE EST LA CIBLE DU TOXIQUE ? La cible du toxique est la cellule, qui est constituée de protéines, de lipides, d'acides nucléiques et d'autres composants.

Le deuxième point d'étude est le type de lien entre le toxique et la cellule cible, facteur important de l'effet sévère du toxique.Comme on le sait, le lien peut être réversible et irréversible.

Si le toxique est lié de manière réversible, il peut se détacher et l'effet est moins sévère que lorsqu'il se lie à la cible par une liaison covalente, donc irréversible.

Le troisième point d'étude consiste dans les conséquences de l'interaction entre le toxique et la cellule cible.

Qu'est-ce qui modifie le toxique en se liant à une molécule cible ?

Il peut y avoir une modification de la production d'énergie, donc la cellule ne produit pas d'ATP et va à l'encontre de la mort ; il peut y avoir une modification de l'homéostasie du calcium intracellulaire, qui est l'un des seconds messagers les plus importants, ou enfin il peut y avoir une altération de la membrane plasmique.

Ce sont tous des exemples de fonctions cellulaires qui sont altérées par le toxique lors de la liaison au site cible.

LES MOLÉCULES CIBLES

Comme mentionné précédemment, la cellule est constituée de protéines, de lipides, d'acides nucléiques et d'autres composants.

Les molécules cibles possibles sont donc :

PROTÉINES (membrane, enzymes...) ;
LIPIDES (phospholipides membranaires);
GROUPES -SH (protéines du cytosquelette);
ACIDES NUCLEIQUES (seront expliqués dans un article sur la cancérogenèse et les dommages à l'ADN).

1) PROTÉINES CIBLES

Voici quelques exemples de cibles protéiques. Dans le premier exemple, nous considérons une « hémoprotéine qui est l'hémoglobine », et un toxique très similaire, qui est le monoxyde de carbone (CO). Le monoxyde de carbone, 250 fois plus similaire que l'oxygène, se lie au groupe -EME de l'hémoglobine, empêchant ainsi le transport de l'oxygène.Les cellules tissulaires meurent d'HYPOXIE ANÉMIQUE car elles ne reçoivent pas l'oxygène nécessaire à la respiration cellulaire.
Dans le deuxième exemple, une molécule de protéine enzymatique est prise en considération, qui est la Cyt C oxydase, et le toxique associé, le cyanure. La Cyt C oxydase est une enzyme qui appartient à la chaîne de transport d'électrons. La respiration cellulaire se produit au niveau de la mitochondrie et la Cyt C oxydase exploite l'oxygène pour assurer que quatre ions H + sont expulsés de la mitochondrie ; cette expulsion d'ions hydrogène forme la différence de potentiel nécessaire à la synthèse d'ATP. L'enzyme est bloquée par le cyanure , la Cyt C oxydase n'utilise plus d'oxygène moléculaire, le gradient optimal de protons ne se forme pas en dehors de la mitochondrie ; par conséquent, la cellule ne synthétise pas d'ATP. Dans ce cas également, les cellules vont à l'encontre de la mort due à l'hypoxie ; on parle notamment d'HYPOXIE CYTOTOXIQUE.
Parmi toutes les cibles protéiques, on trouve les récepteurs qui ont été expliqués en pharmacologie générale. Les toxines les plus importantes, telles que la nicotine et la strychnine, peuvent interagir avec divers récepteurs.

2) CIBLES LIPIDES

Les lipides les plus touchés par les radicaux libres sont ceux de la membrane. Le radical libre, du point de vue chimique, se forme car il n'y a pas d'"hétérolyse" entre deux atomes, donc deux ions avec une charge homogène ne se forment pas, mais il y a une "homolyse".

L'homolyse se caractérise par une répartition inégale des charges.

Les radicaux libres se forment à partir de substances externes (xénobiotiques), mais aussi à l'intérieur de notre organisme (radicaux libres d'oxygène). On peut donc dire que les radicaux libres peuvent se former aussi bien de l'extérieur que de l'intérieur de notre organisme.

Comment ces radicaux se forment-ils ?

Des radicaux libres d'oxygène peuvent se former lorsqu'il y a un changement dans la tension partielle d'oxygène dans la cellule, il y a donc des changements soudains de la pression d'oxygène. Ces manques soudains d'oxygène favorisent la formation d'espèces radicalaires dans les tissus ischémiques (cerveau) ou cardiaques. Les espèces radicalaires de l'oxygène sont principalement l'ANION SUPEROXYDE et l'OXIDRILE.Le manque d'antioxydants (vitamines A, C et E), le vieillissement cellulaire, les xénobiotiques et enfin les états inflammatoires aigus et/ou chroniques sont autant de phénomènes qu'ils peuvent conduire à la formation de radicaux libres.

Comme mentionné, les lipides les plus touchés sont ceux de la membrane et le processus qui est examiné est la LIPOPEROXYDATION. Ce processus biologique conduit à la destruction de l'organisation de la membrane phospholipidique, donc à la fois l'aspect fonctionnel et structurel de la membrane cellulaire est altéré. La lipoperoxydation des lipides fait partie d'un phénomène connu sous le nom de STRESS OXYDATIF, qui affecte toutes les biomolécules, telles que les protéines, les lipides et l'ADN.

La cellule peut réagir à ces dommages possibles dus à l'apparition de radicaux libres d'oxygène, car elle possède des enzymes particulières qui contrecarrent l'activité des radicaux.

Les deux radicaux les plus dangereux sont pris en exemple. L'anion superoxyde peut être désactivé et transformé en peroxyde d'hydrogène (H2O2) grâce à l'enzyme superoxyde dismutase (SOD). Le peroxyde d'hydrogène qui se forme sous l'action de la SOD est toxique pour notre organisme et doit en quelque sorte être éliminé.Les enzymes catalase et GPO (glutathion peroxydase) assurent l'élimination du peroxyde d'hydrogène sous forme d'eau. Si ces deux systèmes n'étaient pas suffisants pour éliminer le peroxyde d'hydrogène, celui-ci réagirait avec le Fe2+, avec formation du radical hydroxyle. La réaction entre le peroxyde d'hydrogène et le Fe2+ est appelée RÉACTION DE FENTON. Toutes les réactions expliquées doivent se dérouler successivement , de manière à éliminer le peroxyde d'hydrogène et à réduire la possibilité que celui-ci produise des radicaux hydroxyles.