Comme on le sait, les globules rouges (GR) transportent l'oxygène vers les tissus et dans les sports d'endurance, comme le cyclisme, le ski de fond, etc., les besoins en oxygène sont très élevés.
Depuis un certain temps, donc, des stratégies ont été étudiées pour augmenter la production de globules rouges afin d'améliorer les performances sportives.
La stratégie la plus récente est basée sur le rôle de l'érythropoïétine (EPO) dans la stimulation de la moelle osseuse pour produire des globules rouges (GR).
L'EPO humaine recombinante (rHuEPO) et les substances apparentées (par exemple la darbépoïétine) sont utilisées comme dopage.
L'EPO a une durée de vie relativement courte dans le corps tandis que son effet stimulant peut durer jusqu'à deux semaines
d "oxygène1985 Lin et Jacobs clonent le gène de l'érythropoïétine et développent une lignée cellulaire transfectée (cellules CHO) capable de produire de l'érythropoïétine humaine recombinante
Érythropoïèse et hypoxie
L'érythropoïèse (production de nouveaux globules rouges) est contrôlée par un système de rétroaction très sensible, dans lequel un capteur au niveau des reins détecte les changements dans l'apport d'oxygène.
Le mécanisme repose sur la présence d'un facteur de transcription hétérodimérique (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) (HIF-1α et HIF-1β) qui augmente l'expression du gène de l'érythropoïétine.
HIF-1α est instable en présence d'oxygène et est rapidement dégradé par la prolyl-hydroxylase avec la contribution de la protéine von Hippel-Lindau.
Pendant l'hypoxie, la propyl-hydroxylase est inactive, par conséquent HIF-1α s'accumule, activant l'expression de l'érythropoïétine qui stimule l'expansion rapide des progéniteurs érythroïdes.
(mais les 27 premiers sont séparés lors de la sécrétion).
Elle est produite principalement par les cellules interstitielles péritubulaires du rein, sous le contrôle d'un gène situé sur le chromosome 7.
Après sécrétion, l'érythropoïétine, dans le tissu hématopoïétique (moelle osseuse), se lie à un récepteur (EPO-R) situé à la surface des progéniteurs érythroïdes et est internalisée.
En présence d'anémie ou d'hypoxémie, la synthèse d'EPO augmente rapidement de plus de 100 fois et augmente par conséquent la survie, la prolifération et la maturation des cellules progénitrices de la moelle osseuse également par l'inhibition de l'apoptose (mort cellulaire programmée).
Les niveaux normaux d'EPO dans le sang sont d'environ 2 à 25 mU / ml, mais peuvent augmenter de 100 à 1 000 fois en réponse à l'hypoxie.
Le mécanisme du capteur d'oxygène entraîne l'interruption de la production d'EPO lorsque le nombre de globules rouges et/ou l'apport d'oxygène aux tissus revient à l'équilibre
Le mécanisme de rétroaction assure une production adéquate de globules rouges pour prévenir l'anémie et l'hypoxie tissulaire, mais pas trop élevé pour conduire à une polyglobulie avec une viscosité sanguine excessive et des risques cardiovasculaires conséquents.
La surproduction d'EPO conduisant à une polyglobulie (secondaire à distinguer de la polyglobulie vraie ou primaire : trouble myéloprolifératif où prolifèrent des clones indépendants de l'EPO de cellules progénitrices avec une augmentation à la fois des globules rouges et des granulocytes et plaquettes) peut résulter de maladies cardiaques ou respiratoires, d'altitude. , des obstructions du flux sanguin vers le site de production d'EPO, des tumeurs produisant de l'EPO.
Dans la polyglobulie secondaire, les taux d'EPO sont généralement élevés, mais ils peuvent aussi être normaux en raison d'une augmentation de son renouvellement.
On sait que les différences génétiques existant entre les athlètes peuvent être un élément à la base des différentes capacités de performance.
Parmi les différences génétiques possibles, certaines peuvent concerner l'érythropoïèse en général et plus précisément l'érythropoïétine.
Un exemple est l'histoire du skieur de fond finlandais Eero Mäntyranta, double médaillé d'or aux Jeux olympiques de 1964 à Innsbruck.
Il est né avec une mutation du gène Epo (exprimée au niveau du récepteur) qui a augmenté sa capacité de transport d'oxygène avec les globules rouges de 25 à 50 %.
Cette condition paraphysiologique pourrait être reproduite par manipulation génétique.
Le nombre de récepteurs de l'EPO varie dans les différentes cellules de la lignée érythrocytaire.Le maximum se produit dans les CFU-E, le nombre diminue au fur et à mesure que la différenciation et la maturation des cellules érythrocytaires progressent.EPO.
Des récepteurs de l'EPO ont également été identifiés sur les myocytes, les cellules endothéliales, le SNC, les ovaires et les testicules.
On pense donc que l'EPO joue un rôle physiologique dans le développement du cœur et du cerveau.
L'EPO protège les tissus cardiaques et nerveux de l'inflammation et des lésions ischémiques : à la fois par stimulation directe des cellules nerveuses et cardiaques et indirectement en mobilisant les cellules progénitrices endothéliales, favorisant ainsi la néo-vascularisation.
) par rapport à l'EPO physiologique, qui se reflètent cependant dans le comportement chimique et physique de la molécule, par exemple il existe des différences de charge électrique.A des fins ergogéniques, la rHuEPO est utilisée avec des administrations injectables tous les 2-3 jours, pendant 3-4 semaines, associées à des préparations de Fer. En effet, dans des conditions de stimulation de l'érythropoïétine, il devient nécessaire d'avoir de l'hémoglobine synthétisée chez les athlètes à un taux beaucoup plus élevé que d'habitude et cela nécessite un apport adéquat en fer pour maintenir l'efficacité érythropoïétique. Demi-vie i.v. 8,5 heures.
Une fois la phase d'entretien atteinte, la prise peut se faire à des doses plus faibles, plus difficiles à identifier lors des contrôles antidopage.
Darbepoietin
Plus stable que l'EPO, avec une demi-vie plus longue (i.v. 25,3 heures) et une plus grande efficacité ; il est plus facilement identifiable en raison de ses caractéristiques structurelles différentes du produit humain endogène et en raison de sa plus faible clairance
Utilisations thérapeutiques de l'érythropoïétine (époétine ; Eprex®, Globuren®, Neorecormon® ; darbépoétine : Aranesp®, Nespo®)
- Anémie dans l'insuffisance rénale chronique
- Anémie à la zidovudine (anti-VIH)
- Anémie "réfractaire"
- Anémie après chimiothérapie anticancéreuse
- Déficiences pathologiques de l'EPO
- Myélome
- Syndromes myélodysplasiques.
Développement rapide et continu de la recherche sur l'érythropoïétine :
Des produits qui imitent l'activité de l'OEB
Petits peptides ou composés non peptidiques pouvant se lier, en les activant, aux récepteurs de l'EPO (Science 1996 ; 273 : 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999 ; 96 : 12156)
Récemment, par exemple, dans des expériences in vitro, il a été démontré que l'hémolymphe du ver à soie inhibe l'apoptose des cellules productrices d'EPO en multipliant par 5 la production d'EPO (Biotechnol Bioeng 2005 ; 91 : 793)
(hématocrite exprimé en pourcentage), taux d'hémoglobine, nombre de réticulocytesEn cyclisme, des mesures d'hématocrite supérieures à 50% conduisent à une suspension.Des valeurs supérieures à 50% sont suspectées par le CIO
La Fédération Internationale de Ski a imposé une limite d'hémoglobine de 18,5 g/dL chez les hommes et de 16,5 g/dL chez les femmes, si elle est trouvée avant une compétition l'athlète ne peut pas participer pour préserver sa santé.
Il convient de souligner que les valeurs d'hématocrite et d'hémoglobine peuvent varier d'un athlète à l'autre et en réponse au même exercice. L'idéal est d'avoir le profil hématologique de chaque athlète dans le temps :
les enquêtes pour identifier l'utilisation de l'EPO se sont étendues à divers sports et évidemment aux Jeux Olympiques
Marco Pantani a été disqualifié du Tour d'Italie pour une valeur d'hématocrite de 52%
En 2003, le coureur de demi-fond kenyan Bernard Lagat (deuxième meilleur temps de l'histoire du 1500 m) a été testé positif (recherche de rHuEPO dans les urines) à la prise d'EPO avant les championnats du monde d'athlétisme à Paris (auxquels il n'a pas pu participer) les analyses, cependant, l'ont innocenté. Ce cas a démontré la nécessité de rechercher des tests plus fiables.
Une nouvelle méthode isoélectrique directe a récemment été développée (avec de bons résultats) pour distinguer l'EPO exogène de l'EPO endogène dans les échantillons d'urine, développée au laboratoire français de Chatenay-Malabry (Nature 2000 ; 405 : 635 ; Anal Biochem 2002 ; 311 : 119 ; Clin Chem 2003; 49 : 901). Il a été possible d'identifier l'EPO exogène même 3 jours après l'ingestion
(Incidence 1-30%). Le mécanisme n'est pas entièrement compris, "l'EPO a une" action vasoconstrictrice et l'exposition chronique provoque une résistance à l'action vasodilatatrice de l'oxyde nitrique. Enfin, l'EPO favorise la croissance des cellules musculaires lisses des vaisseaux avec un remodelage vasculaire et une hypertrophie qui peuvent contribuer à la maintien de l'hypertension [Am J Kidney Dis 1999; 33 : 821-8]).
Douleur osseuse (non sévère, transitoire, incidence élevée = 40 %).
Convulsions (dues à une augmentation rapide de la viscosité du sang et à une perte de vasodilatation hypoxique avec pour conséquence une augmentation de la résistance vasculaire).
Mal de tête.
Phénomènes thromboemboliques (EP, MI, accident vasculaire cérébral), tous liés à l'hyperviscosité sanguine.
Anémie post-traitement due à une diminution de la production endogène d'EPO.
Aplasie pure des globules rouges (formation d'anticorps anti-EPO ?).
Troubles myéloprolifératifs (études animales, traitements au long cours ?).
Dommages causés par l'érythropoïétine en tant que dopage
Les données sur les effets indésirables de l'érythropoïétine énumérés ci-dessus proviennent presque exclusivement des traitements thérapeutiques chez les patients atteints de maladies sous-jacentes
Il n'y a pas d'études sur les effets nocifs de l'érythropoïétine utilisée comme dopage sur des athlètes en bonne santé
Une étude sur des athlètes ayant reçu de l'EPO pendant 6 semaines a révélé une augmentation significative de la pression artérielle systolique en réponse à un exercice sous-maximal.
Le nombre de décès parmi les cyclistes belges et néerlandais entre 1987 et 1990 a été lié à l'utilisation de l'EPO (Gambrell et Lombardo. Drogues et dopage : dopage sanguin et érythropoïétine humaine recombinante. Dans : Mellion, M.B. (éd.) : Secrets de la médecine sportive. Philadelphie : Hanley & Belfus, 1994, p. 130-3)
Il n'est pas faux de penser que les effets indésirables observés chez les patients peuvent également survenir chez les athlètes en bonne santé, mais avec une incidence plus faible.
