Ingrédients actifs : Metformine, Vildagliptine
Eucreas 50 mg / 850 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage Eucreas sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Eucreas 50 mg / 850 mg comprimés pelliculés
- Eucreas 50 mg / 1000 mg comprimés pelliculés
Indications Pourquoi utiliser Eucreas ? Pourquoi est-ce?
Les substances actives d'Eucreas, la vildagliptine et la metformine, appartiennent à un groupe de médicaments appelés « antidiabétiques oraux ».
Eucreas est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de diabète de type 2. Ce type de diabète est également connu sous le nom de diabète sucré non insulinodépendant.
Le diabète de type 2 se développe lorsque le corps ne produit pas suffisamment d'insuline ou si l'insuline produite par le corps ne fonctionne pas comme il le devrait. Il peut également se développer lorsque le corps produit trop de glucagon.
L'insuline et le glucagon sont tous deux produits dans le pancréas. L'insuline aide à abaisser le taux de sucre dans le sang, en particulier après les repas. Le glucagon stimule le foie à produire du sucre, ce qui fait augmenter le taux de sucre dans le sang.
Comment fonctionne Eucreas
Les deux substances actives, la vildagliptine et la metformine, aident à contrôler la glycémie. La substance vildagliptine agit en incitant le pancréas à produire plus d'insuline et moins de glucagon. La substance metformine agit en aidant le corps à mieux utiliser l'insuline.
Il a été démontré que ce médicament réduit la glycémie. Cela peut aider à prévenir les complications de votre diabète.
Contre-indications Quand Eucreas ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Eucreas
- si vous êtes allergique à la vildagliptine, à la metformine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez être allergique à l'une de ces substances, parlez-en à votre médecin avant de prendre Eucreas.
- si vous souffrez ou avez souffert de complications sévères du diabète, telles que l'acidocétose diabétique (une complication du diabète avec perte de poids rapide, nausées et/ou vomissements) ou un coma diabétique.
- si vous avez récemment eu une crise cardiaque ou si vous souffrez d'insuffisance cardiaque ou de problèmes circulatoires graves ou de difficultés respiratoires pouvant être le signe de problèmes cardiaques.
- si vous avez des problèmes rénaux.
- si vous avez une infection grave ou si vous êtes gravement déshydraté (votre corps a perdu beaucoup d'eau).
- si vous devez subir un examen radiologique avec un produit de contraste (un type particulier de radiographie qui implique l'utilisation d'un colorant pour injection) A ce sujet, voir également les informations données dans le paragraphe « Avertissements et précautions » .
- si vous avez des problèmes de foie.
- si vous buvez trop d'alcool (que vous le fassiez quotidiennement ou seulement occasionnellement).
- si vous allaitez (voir aussi "Grossesse et allaitement").
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eucreas
Arrêtez de prendre ce médicament et informez votre médecin si vous développez un ou plusieurs des symptômes suivants, qui peuvent être liés à une affection appelée « acidose lactique » :
- sensation de froid ou de malaise
- douleurs musculaires
- nausées ou vomissements sévères
- douleur dans l'estomac ou les zones environnantes (douleur abdominale)
- somnolence ou vertiges
- Respiration rapide
Eucreas ne remplace pas l'insuline. Par conséquent, Eucreas ne doit pas vous être prescrit pour le traitement du diabète de type 1.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère expérimenté(e) dans le domaine du diabète avant de prendre Eucreas si vous avez ou avez déjà eu une maladie pancréatique.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère spécialisé(e) en diabète avant de prendre Eucreas si vous prenez un médicament antidiabétique connu sous le nom de sulfamide hypoglycémiant. Si vous le prenez avec Eucreas, votre médecin pourra vouloir réduire votre dose de sulfamide hypoglycémiant afin d'éviter une hypoglycémie. (hypoglycémie).
Si vous avez déjà pris de la vildagliptine mais que vous avez dû arrêter en raison d'une maladie du foie, vous ne devez pas prendre ce médicament.
Les lésions cutanées sont une complication fréquente du diabète. Il vous est conseillé de suivre les recommandations de soins de la peau et des pieds qui vous sont données par votre médecin ou votre infirmier/ère. Il vous est également conseillé de porter une attention particulière à la formation de nouvelles cloques ou d'ulcères lors de la prise d'Eucreas. Si cela se produit, vous devez contacter immédiatement le médecin.
Si vous avez arrêté d'utiliser Eucreas pour une intervention chirurgicale (vous devez arrêter au moins 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie générale et après l'intervention chirurgicale, vous ne devez pas recommencer avant au moins 48 heures) ou pour une radiographie nécessitant l'utilisation d'un colorant injectable, parlez-en à votre médecin avant de reprendre le traitement par Eucreas.
Avant de commencer le traitement par Eucreas, un examen sera effectué pour évaluer le fonctionnement du foie, qui sera répété tous les trois mois pendant la première année de traitement et périodiquement par la suite. Il s'agit de détecter les signes d'augmentation des enzymes hépatiques dès que possible.
Au moins une fois par an, votre médecin contrôlera le bon fonctionnement de vos reins.Votre médecin contrôlera régulièrement votre taux de sucre dans votre sang et vos urines.
Les patients âgés prenant Eucreas doivent faire contrôler régulièrement leur fonction rénale. Les examens devraient être plus fréquents chez les patients ayant des problèmes rénaux.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Eucreas chez les enfants et les adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans n'est pas recommandée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Eucreas
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci est particulièrement important si vous prenez déjà d'autres médicaments utilisés pour traiter une maladie cardiaque ou des problèmes liés à la glycémie, aux reins ou à la tension artérielle, tels que des médicaments contenant :
- glucocorticoïdes, généralement utilisés pour traiter l'inflammation
- bêta-2 agonistes, généralement utilisés pour traiter les troubles respiratoires
- autres médicaments utilisés pour traiter le diabète
- diurétiques
- Inhibiteurs de l'ECA, généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle
- certains médicaments qui affectent la thyroïde
- certains médicaments qui affectent le système nerveux
Eucréas avec de l'alcool
Évitez l'alcool pendant que vous prenez Eucreas car l'alcool peut augmenter le risque d'acidose lactique (voir également la rubrique « Effets indésirables éventuels »).
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
- Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez de le devenir. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels liés à la prise d'Eucreas pendant la grossesse.
- N'utilisez pas Eucreas si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir également « Ne prenez jamais Eucreas »). Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Si vous ressentez des étourdissements lorsque vous prenez Eucreas, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Eucreas : Posologie
La quantité d'Eucreas qui doit être prise varie selon les conditions individuelles. Votre médecin vous dira exactement la dose à prendre.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé de 50 mg / 850 mg ou de 50 mg / 1000 mg pris deux fois par jour.
Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible. Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible même si vous prenez un antidiabétique appelé sulfamide hypoglycémiant.
Votre médecin peut vous prescrire ce médicament seul ou avec certains médicaments qui abaissent votre glycémie.
Quand et comment prendre Eucreas
- Prendre les comprimés entiers avec un verre d'eau.
- Prendre un comprimé le matin et l'autre le soir, au cours d'un repas ou immédiatement après un repas. Prendre le comprimé immédiatement après avoir mangé réduira le risque de maux d'estomac.
Continuez à suivre les conseils diététiques que votre médecin vous a donnés, en particulier si vous suivez un régime de contrôle du poids du diabète, vous devez continuer tout en prenant Eucreas.
Si vous oubliez de prendre Eucreas
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le avec votre prochain repas, sauf si vous devez en prendre un de toute façon. Ne prenez pas de dose double (deux comprimés ensemble) pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Eucreas
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit afin que vous puissiez continuer à surveiller votre glycémie. N'arrêtez pas de prendre Eucreas à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé. Si vous avez des questions sur la durée de prise de ce médicament, demandez à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier(ère) spécialisé(e) en diabète.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Eucreas
Si vous avez pris trop de comprimés d'Eucreas, ou si quelqu'un d'autre prend vos comprimés, parlez-en immédiatement à votre médecin ou votre pharmacien. Des soins médicaux peuvent être nécessaires. Si vous devez vous rendre chez un médecin ou à l'hôpital, emportez la boîte et cette notice avec vous.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Eucreas
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Certains symptômes nécessitent une attention médicale immédiate
Vous devez arrêter de prendre Eucreas et contacter immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants survient :
- Angiœdème (rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : les symptômes comprennent un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge, des difficultés à avaler, des difficultés à respirer, une éruption cutanée ou de l'urticaire soudaine, qui peuvent indiquer une réaction appelée « œdème de Quincke ».
- Maladie du foie (hépatite) (rare) : les symptômes comprennent une peau et des yeux jaunes, des nausées, une perte d'appétit ou des urines de couleur foncée, ce qui peut indiquer une maladie du foie (hépatite).
- Inflammation du pancréas (pancréatite) (fréquence inconnue). Les symptômes comprennent une douleur intense et persistante dans l'abdomen (région de l'estomac) qui peut s'étendre jusqu'au dos, ainsi que des nausées et des vomissements.
Autres effets secondaires
Certains patients ont ressenti les effets indésirables suivants lors de la prise d'Eucreas :
- Très fréquent (peut affecter plus d'1 personne sur 10) : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs dans ou autour de l'estomac (douleurs abdominales), perte d'appétit.
- Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : vertiges, maux de tête, hésitation incontrôlable, goût métallique, hypoglycémie.
- Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : douleurs articulaires, fatigue, constipation, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds (œdème).
- Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) : mal de gorge, écoulement nasal, fièvre ; des signes d'un taux élevé d'acide lactique dans le sang (connu sous le nom d'acidose lactique) tels que somnolence ou vertiges, nausées ou vomissements sévères, douleurs abdominales, rythme cardiaque irrégulier ou respiration rapide et profonde ; rougeur de la peau, démangeaisons; niveaux réduits de vitamine B12 (pâleur, fatigue, symptômes mentaux tels que confusion ou problèmes de mémoire).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise d'Eucreas et d'un sulfamide hypoglycémiant :
- Fréquent : étourdissements, tremblements, faiblesse, hypoglycémie, transpiration excessive.
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise d'Eucreas et de l'insuline :
- Fréquent : maux de tête, frissons, nausées (envie de vomir), hypoglycémie, brûlures d'estomac.
- Peu fréquent : diarrhée, flatulence.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de la commercialisation de ce médicament.
- Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : éruption cutanée avec démangeaisons, inflammation du pancréas, desquamation localisée de la peau ou des cloques, douleurs musculaires.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère spécialisé(e) en diabète. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration – voir Annexe V. En signalant les effets indésirables vous pouvez aider à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP » / « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
- Ne pas conserver au dessus de 30°C.
- Conserver dans l'emballage d'origine (blister) pour protéger le médicament de l'humidité.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Eucreas
- Les substances actives sont la vildagliptine et le chlorhydrate de metformine.
- Chaque comprimé pelliculé d'Eucreas 50 mg/850 mg contient 50 mg de vildagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (équivalent à 660 mg de metformine).
- Chaque comprimé pelliculé d'Eucreas 50 mg / 1000 mg contient 50 mg de vildagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (équivalent à 780 mg de metformine).
- Les autres composants sont : hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 4000 et talc.
Description de l'apparence d'Eucreas et contenu de l'emballage
Les comprimés pelliculés d'Eucreas 50 mg/850 mg sont jaunes, ovales, avec « NVR » d'un côté et « SEH » de l'autre.
Les comprimés pelliculés d'Eucreas 50 mg/1 000 mg sont jaune foncé, ovales, avec « NVR » d'un côté et « FLO » de l'autre.
Eucreas est disponible en boîtes contenant 10, 30, 60, 120, 180 ou 360 comprimés pelliculés et en conditionnements multiples contenant 120 (2x60), 180 (3x60) ou 360 (6x60) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
EUCREAS 50 MG / 850 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vildagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (correspondant à 660 mg de metformine).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale, jaune, pelliculé, à bords biseautés, gravés des lettres « NVR » d'un côté et « SEH » de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Eucreas est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 :
- Eucreas est indiqué dans le traitement des patients adultes qui ne parviennent pas à obtenir un contrôle glycémique suffisant avec la dose maximale tolérée de metformine orale seule ou qui reçoivent déjà une association de vildagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés.
- Eucreas est indiqué en association avec un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie en association) en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique chez les patients adultes insuffisamment contrôlés par la metformine et un sulfamide hypoglycémiant.
- Eucreas est indiqué en trithérapie avec l'insuline en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients adultes pour lesquels l'insuline à dose stable et la metformine seules ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Dosage
Adultes avec fonction rénale normale (DFG 90 mL/min)
La dose du traitement antihyperglycémiant avec Eucreas doit être individualisée en fonction du régime actuel du patient, de son efficacité et de sa tolérance sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg de vildagliptine.Eucreas peut être démarré avec le comprimé à 50 mg/850 mg ou le comprimé à 50 mg/1000 mg deux fois par jour, un comprimé le matin et l'autre le soir.
- Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose maximale tolérée de metformine en monothérapie :
La dose initiale d'Eucreas doit fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus la dose de metformine déjà utilisée.
- Pour les patients passant de la co-administration de vildagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés :
Eucreas doit être démarré avec la dose de vildagliptine et de metformine déjà utilisée.
- Chez les patients insuffisamment contrôlés par la double association metformine et sulfamide hypoglycémiant :
Les doses d'Eucreas doivent fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et la dose de metformine similaire à la dose déjà utilisée. Lorsqu'Eucreas est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
- Chez les patients insuffisamment contrôlés sous bithérapie avec insuline et dose maximale tolérée de metformine :
La dose d'Eucreas doit apporter 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine similaire à la dose déjà utilisée.
La sécurité et l'efficacité de la vildagliptine et de la metformine en trithérapie orale en association avec une thiazolidinedione n'ont pas été établies.
Populations particulières
Personnes âgées (≥ 65 ans)
La metformine étant excrétée par les reins et les patients âgés ayant tendance à avoir une fonction rénale diminuée (taux de filtration glomérulaire, DFG), la fonction rénale des patients âgés prenant Eucreas doit être surveillée régulièrement (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement par des médicaments contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients présentant un risque accru d'aggravation de l'insuffisance rénale et chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois. .
La dose quotidienne maximale de metformine doit de préférence être divisée en 2-3 doses quotidiennes. Les facteurs pouvant augmenter le risque d'acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être examinés avant d'envisager l'instauration d'un traitement par metformine chez les patients atteints de DFG
Si un dosage adéquat d'Eucreas n'est pas disponible, les monocomposants individuels doivent être utilisés à la place de la combinaison à dose fixe.
Fonction hépatique altérée
Eucreas ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisants hépatiques, y compris les patients qui ont une alanine aminotransférase (ALAT) ou une aspartate aminotransférase (ASAT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avant le traitement (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
L'utilisation d'Eucreas est déconseillée chez les enfants et les adolescents (
Mode d'administration
Utilisation orale.
La prise d'Eucreas avec de la nourriture, ou immédiatement après un repas, peut réduire les symptômes gastro-intestinaux associés à la metformine (voir également rubrique 5.2).
04.3 Contre-indications -
• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique)
• Pré-coma diabétique
• Insuffisance rénale sévère (DFG
• Conditions aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que
• déshydratation,
• infection grave,
• choc,
• administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4).
• Conditions aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire, telles que
• insuffisance cardiaque ou respiratoire,
• infarctus du myocarde récent,
• choc.
• Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
• Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• Allaitement (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Général
Eucreas ne remplace pas l'insuline chez les patients insulino-dépendants et ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient plus fréquemment en raison d'une aggravation aiguë de la fonction rénale ou d'une maladie cardiorespiratoire ou d'un sepsis.L'accumulation de metformine se produit avec une aggravation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou apport hydrique réduit), l'administration de metformine doit être temporairement interrompue et le patient doit être invité à consulter un professionnel de santé.
Il convient d'être prudent lors de l'instauration d'un traitement par des médicaments pouvant altérer de manière aiguë la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) chez les patients traités par metformine.Les autres facteurs de risque d'acidose lactique sont la consommation excessive d'alcool, l'insuffisance hépatique, le diabète mal contrôlé, la cétose. , un jeûne prolongé et toute autre affection associée à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou les soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivies d'un coma. Si des symptômes sont suspectés, le patient doit arrêter de prendre la metformine et consulter immédiatement un médecin. Les résultats de laboratoire diagnostiques sont une diminution du pH sanguin (lactate plasmatique (> 5 mmol/L) et une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire d'agents de contraste iodés peut entraîner une néphropathie induite par le produit de contraste. Cela provoque une accumulation de metformine et augmente le risque d'acidose lactique. L'administration de metformine doit être interrompue avant ou au moment de l'imagerie et ne doit être reprise qu'au moins 48 heures après l'examen. , à condition que la fonction rénale ait été rétablie. évalué et jugé stable (voir rubriques 4.2 et 4.5.)
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez les patients avec DFG
Fonction hépatique altérée
Les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris les patients avec un taux d'ALAT ou d'ASAT avant le traitement > 3x LSN, ne doivent pas être traités par Eucreas (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Contrôle des enzymes hépatiques
De rares cas de dysfonctionnement hépatique (y compris d'hépatite) ont été rapportés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans conséquences cliniques et les tests de la fonction hépatique sont revenus à la normale après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant de commencer le traitement par Eucreas afin de connaître la valeur de base du patient. Pendant le traitement par Eucreas, la fonction hépatique doit être contrôlée tous les trois mois pendant la première année de traitement et périodiquement par la suite. Les patients qui développent des taux élevés de transaminases doivent être contrôlés avec une deuxième évaluation de la fonction hépatique pour confirmer les résultats, puis suivis par des tests fréquents de la fonction hépatique jusqu'à ce que l'anomalie (s) redevienne normale. Si l'élévation de l'ASAT ou de l'ALAT persiste à 3 fois la LSN ou au-dessus, il est recommandé d'arrêter Eucreas. Les patients qui développent une jaunisse ou d'autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter le traitement par Eucreas.
Après l'arrêt du traitement par Eucreas et la normalisation des paramètres de la fonction hépatique, le traitement par Eucreas ne doit pas être repris.
Problèmes dermatologiques
Dans les études toxicologiques non cliniques, des lésions cutanées, y compris des cloques et des ulcérations, aux extrémités des singes ont été rapportées avec la vildagliptine (voir rubrique 5.3). Bien qu'une « incidence accrue de lésions cutanées » n'ait pas été observée dans les essais cliniques, l'expérience chez les patients présentant des complications cutanées diabétiques était limitée. De plus, des rapports post-commercialisation ont fait état de lésions cutanées bulleuses et exfoliatives. Conformément à la prise en charge courante du patient diabétique, la surveillance d'éventuelles affections cutanées, telles que vésicules et ulcérations, est donc recommandée.
Pancréatite aiguë
L'utilisation de la vildagliptine a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë.Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë.
Si une pancréatite est suspectée, la vildagliptine doit être arrêtée ; si une pancréatite aiguë est confirmée, la vildagliptine ne doit pas être réintroduite. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë.
Hypoglycémie
Les sulfonylurées sont connues pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant de la vildagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Interventions chirurgicales
La metformine doit être interrompue au moment de la chirurgie sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement peut être repris au plus tôt 48 heures après la chirurgie ou la reprise de la nutrition orale, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et trouvée stable.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée pour Eucreas. Ce qui suit reflète les informations disponibles sur les substances actives individuelles.
Vildagliptine
La vildagliptine a un faible potentiel d'interaction lorsqu'elle est associée à d'autres médicaments. Étant donné que la vildagliptine n'est pas un substrat de l'enzyme du cytochrome P (CYP) 450 et n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP 450, une interaction avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes est peu probable.
Les résultats des études cliniques réalisées avec les antidiabétiques oraux pioglitazone, metformine et glibenclamide en association avec la vildagliptine n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente dans la population de référence.
Les études d'interactions médicamenteuses réalisées avec la digoxine (substrat de la glycoprotéine p) et la warfarine (substrat du CYP2C9) chez des sujets sains n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente après la co-administration avec la vildagliptine.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées avec l'amlodipine, le ramipril, le valsartan et la simvastatine chez des sujets sains. Dans ces études, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n'a été observée suite à la co-administration avec la vildagliptine. Cependant, cette preuve n'a pas été confirmée dans la population de référence.
Association avec des inhibiteurs de l'ECA
Il peut y avoir un risque accru d'œdème de Quincke chez les patients prenant en concomitance des inhibiteurs de l'ECA (voir rubrique 4.8).
Comme avec les autres antidiabétiques oraux, l'effet hypoglycémiant de la vildagliptine peut être réduit par certaines substances actives, notamment les thiazidiques, les corticostéroïdes, les médicaments thyroïdiens et les sympathomimétiques.
Metformine
Utilisation concomitante déconseillée
De l'alcool
L'intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, notamment en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Agents de contraste iodés
L'administration de metformine doit être interrompue avant ou au moment de l'imagerie et ne doit être reprise qu'au moins 48 heures après l'examen, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et trouvée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Ingrédients actifs cationiques
Les substances actives cationiques éliminées par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine car elles entrent en compétition avec les mêmes systèmes de transport tubulaire rénal et réduisent ainsi l'élimination de la metformine, augmentant le risque d'acidose lactique.Une étude menée chez des volontaires sains elle a été montré que la cimétidine, administrée à une dose de 400 mg deux fois par jour, augmente l'exposition systémique (ASC) à la metformine de 50 %. Par conséquent, une surveillance étroite du contrôle glycémique, un ajustement de la dose dans la posologie recommandée et des modifications du traitement du diabète doivent être envisagés lors de la co-administration de médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (voir rubrique 4.4. ).
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Certains médicaments peuvent affecter négativement la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par ex. AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lorsque ces médicaments sont utilisés en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est requise.
Les glucocorticoïdes, les bêta-2-agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémique intrinsèque. Le patient doit être informé et une surveillance glycémique plus fréquente, notamment en début de traitement.Si nécessaire, la posologie d'Eucreas peut être ajustée au cours du traitement concomitant et au moment de son arrêt.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA) peuvent diminuer la glycémie. Si nécessaire, la posologie du médicament hypoglycémiant doit être ajustée au cours du traitement par l'autre médicament pris en concomitance et au moment de son arrêt.
04.6 Grossesse et allaitement -
Grossesse
Il n'y a pas de données adéquates sur l'utilisation d'Eucreas chez la femme enceinte. Les études avec la vildagliptine chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses élevées. Les études avec la metformine chez l'animal n'ont pas montré de toxicité pour la reproduction. Les études avec la vildagliptine et la metformine effectuées chez l'animal n'ont montré aucune tératogénicité mais effets foetotoxiques à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3) Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Eucreas ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
L'heure du repas
Des études chez l'animal ont montré que la vildagliptine et la metformine sont excrétées dans le lait. On ne sait pas si la vildagliptine est excrétée dans le lait maternel, mais la metformine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités. Eucreas ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, soit en raison du risque potentiel d'hypoglycémie chez le nouveau-né dû à la metformine, soit en raison du manque de données chez l'homme avec la vildagliptine (voir rubrique 4.3).
La fertilité
Aucune étude n'a été menée sur l'effet d'Eucreas sur la fertilité humaine (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.Les patients qui présentent des étourdissements comme effet indésirable doivent éviter de conduire ou d'utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables -
Aucune étude clinique thérapeutique n'a été réalisée avec Eucreas. Cependant, la bioéquivalence d'Eucreas avec la vildagliptine et la metformine administrées de manière concomitante a été démontrée (voir rubrique 5.2). Les données présentées ici se réfèrent à la co-administration de vildagliptine et de metformine, où la vildagliptine a été ajoutée à la metformine. Aucune étude n'a été réalisée dans laquelle la metformine a été ajoutée à la vildagliptine.
Résumé du profil de sécurité
La plupart des effets indésirables étaient de nature légère et transitoire et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Il n'y avait pas d'association entre les effets indésirables et l'âge, l'origine ethnique, la durée d'exposition ou la dose quotidienne.
De rares cas de dysfonctionnement hépatique (y compris d'hépatite) ont été rapportés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans conséquence clinique et la fonction hépatique est revenue à la normale après l'arrêt du traitement. À partir des données d'études contrôlées en monothérapie ou en thérapie d'appoint d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, l'incidence des élévations des ALAT ou des ASAT 3 fois la limite supérieure de la normale (classée comme présente dans au moins 2 témoins consécutifs ou lors de la visite finale pendant le traitement) était respectivement de 0,2 %, 0,3 % et 0,2 % pour la vildagliptine 50 mg une fois par jour, la vildagliptine 50 mg deux fois par jour et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, de nature non progressive et non associées à une cholestase ou à un ictère.
De rares cas d'œdème de Quincke ont été rapportés avec la vildagliptine, avec une incidence similaire à celle du groupe témoin. La majorité des cas ont été rapportés lorsque la vildagliptine était administrée en association avec un inhibiteur de l'ECA. La plupart des événements étaient de sévérité modérée et ont disparu au cours du traitement par la vildagliptine.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu de la vildagliptine dans des études en double aveugle en monothérapie et en association sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et fréquence absolue. Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 5 sont basés sur les informations du résumé des caractéristiques du produit de la metformine disponibles au niveau européen (UE). Les fréquences sont définies comme très fréquentes (≥1 / 10), communes (≥1 / 100, ≤1 / 10), peu fréquentes (≥1 / 1 000,
Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg de vildagliptine par jour en association avec la metformine par rapport au placebo plus metformine dans les études en double aveugle (N = 208)
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques contrôlés réalisés avec l'association de vildagliptine 100 mg par jour plus metformine, aucun arrêt de traitement en raison d'effets indésirables n'a été rapporté dans le groupe vildagliptine 100 mg par jour plus metformine ou dans le groupe placebo plus metformine.
Dans les essais cliniques, l'incidence des hypoglycémies était fréquente chez les patients ayant reçu la vildagliptine en association avec la metformine (1 %) et peu fréquente chez les patients ayant reçu le placebo + la metformine (0,4 %) Aucun événement grave n'a été rapporté d'hypoglycémie dans les bras vildagliptine.
Dans les études cliniques, le poids n'a pas changé par rapport au départ lorsque la vildagliptine 100 mg par jour était associée à la metformine (+0,2 kg et -1,0 kg pour la vildagliptine et le placebo, respectivement).
Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans n'ont montré aucun signal de sécurité supplémentaire ni aucun risque imprévu lorsque la vildagliptine était associée à la metformine.
Association avec un sulfamide hypoglycémiant
Tableau 2 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (N = 157)
Description des effets indésirables sélectionnés
Il n'y a eu aucun retrait en raison d'effets indésirables rapportés dans le groupe de traitement vildagliptine + metformine + glimépiride par rapport à 0,6% dans le groupe de traitement placebo + metformine + glimépiride.
L'incidence des hypoglycémies a été fréquente dans les deux groupes de traitement (5,1% pour le groupe vildagliptine + metformine + glimépiride versus 1,9% pour le groupe placebo + metformine + glimépiride).Un événement a été rapporté dans le groupe vildagliptine. d'hypoglycémie sévère.
A la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était neutre (+0,6 kg dans le groupe vildagliptine et -0,1 kg dans le groupe placebo).
Association avec l'insuline
Tableau 3 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg de vildagliptine par jour en association avec de l'insuline (avec ou sans metformine) dans des études en double aveugle (N = 371)
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques contrôlés avec l'association de la vildagliptine 50 mg deux fois par jour plus de l'insuline, avec ou sans metformine concomitante, l'incidence globale des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables était de 0,3 % dans le groupe de traitement par la vildagliptine et il n'y a eu aucun arrêt dans le groupe placebo.
L'incidence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14,0% dans le groupe vildagliptine versus 16,4% dans le groupe placebo) Deux patients du groupe vildagliptine et 6 patients du groupe placebo ont présenté des événements hypoglycémiques graves.
A la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était neutre (+0,6 kg par rapport à l'inclusion dans le groupe vildagliptine et aucun changement de poids dans le groupe placebo).
Plus d'informations sur les principes actifs individuels de la combinaison fixe
Vildagliptine
Tableau 4 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg de vildagliptine par jour en monothérapie dans les études en double aveugle (N = 1855)
Description des effets indésirables sélectionnés
L'incidence globale des abandons d'études contrôlées en monothérapie en raison d'effets indésirables n'était pas plus élevée chez les patients traités par la vildagliptine à des doses de 100 mg par jour (0,3 %) par rapport à ceux traités par un placebo (0,6 %) ou des médicaments de comparaison (0,5 %).
Dans les études comparatives contrôlées en monothérapie, l'hypoglycémie était peu fréquente et rapportée chez 0,4 % (7 sur 1 855) des patients traités par la vildagliptine à 100 mg par jour contre 0,2 % (2 sur 1 082) des patients des groupes comparateur ou placebo, sans événements graves ou graves signalés.
Dans les études cliniques, le poids n'a pas changé par rapport à la valeur initiale lorsque la vildagliptine 100 mg par jour était administrée en monothérapie (-0,3 kg et -1,3 kg pour la vildagliptine et le placebo, respectivement).
Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans n'ont montré aucun signal de sécurité supplémentaire ni aucun risque inattendu lorsque la vildagliptine était associée à la metformine.
Metformine
Tableau 5 Effets indésirables liés au composant metformine
* Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une diminution des taux sériques a été très rarement observée chez les patients traités par metformine pendant de longues périodes. Si le patient présente une anémie mégaloblastique, il est recommandé de considérer cette étiologie.
** Des cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou d'hépatite ont disparu après l'arrêt de la metformine.
Les effets indésirables gastro-intestinaux surviennent plus fréquemment lors de l'instauration du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé de prendre la metformine en 2 prises par jour, avec ou après les repas. Même une augmentation lente de la dose peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Expérience post-commercialisation
Tableau 6 Effets indésirables post-commercialisation
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage -
Il n'y a pas de données sur le surdosage avec Eucreas.
Vildagliptine
Les informations sur le surdosage avec la vildagliptine sont limitées.
Symptômes
Les informations sur les symptômes probables d'un surdosage avec la vildagliptine ont été dérivées d'une étude de tolérance d'escalade de dose menée chez des sujets sains traités par la vildagliptine pendant 10 jours. À 400 mg, il y a eu trois cas de douleurs musculaires et des cas individuels de paresthésie légère et transitoire, de fièvre, d'œdème et une augmentation transitoire des taux de lipase. À 600 mg, un sujet a développé un œdème des pieds et des mains et des niveaux accrus de créatine phosphokinase (CPK), d'AST, de protéine C-réactive (CRP) et de myoglobine. Trois autres sujets ont développé un œdème du pied, avec des paresthésies dans deux cas. Tous les symptômes et anomalies biologiques se sont résolus sans traitement après l'arrêt du médicament à l'étude.
Metformine
Un surdosage sévère en metformine (ou le risque coexistant d'acidose lactique) peut entraîner une acidose lactique, qui est une condition médicale d'urgence et doit être traitée à l'hôpital.
Traitement
La méthode la plus efficace pour éliminer la metformine est l'hémodialyse.Cependant, la vildagliptine ne peut pas être éliminée par hémodialyse, bien que le principal métabolite dérivé de l'hydrolyse puisse l'être (LAY 151). Un traitement de soutien est recommandé.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, associations de médicaments hypoglycémiants oraux.
Code ATC : A10BD08.
Mécanisme d'action
Eucreas associe deux agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 : la vildagliptine, un composant de la classe des modulateurs des îlots pancréatiques, et le chlorhydrate de metformine, un composant de la classe des biguanides.
La vildagliptine appartient à la classe des modulateurs des îlots pancréatiques et est un inhibiteur puissant et sélectif de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). La metformine agit principalement en diminuant la production endogène de glucose par le foie.
Effets pharmacodynamiques
Vildagliptine
La vildagliptine agit principalement en inhibant la DPP-4, l'enzyme responsable de la dégradation des incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
L'administration de vildagliptine entraîne une inhibition rapide et complète de l'activité de la DPP-4, entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et postprandiaux d'incrétine GLP-1 et GIP.
En augmentant les taux endogènes d'incrétines, la vildagliptine augmente la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d'insuline dépendante du glucose. Le traitement par vildagliptine 50-100 mg par jour chez les patients atteints de diabète de type 2 s'est significativement amélioré i marqueur de la fonction des cellules bêta, y compris HOMA-β (Évaluation du modèle d'homéostasie -β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de réactivité des cellules bêta dans le test de tolérance pour les repas à prélèvements fréquents. Chez les sujets non diabétiques (glycémie normale), la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne réduit pas la glycémie.
En augmentant les niveaux endogènes de GLP-1, la vildagliptine augmente également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui entraîne une sécrétion de glucagon plus adéquate pour les quantités de glucose.
L'augmentation du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie provoquée par une augmentation des taux d'incrétine entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandiale, entraînant une diminution de la glycémie.
L'effet connu de l'augmentation des taux de GLP-1 qui ralentit la vidange gastrique n'est pas observé dans le traitement par la vildagliptine.
Metformine
La metformine est un biguanide ayant des effets hypoglycémiants, qui diminue à la fois la glycémie basale et postprandiale. Il ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie ni de prise de poids.
La metformine peut diminuer le taux de glucose par trois mécanismes :
- réduire la production de glucose hépatique en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse ;
- dans le muscle, augmentant modérément la sensibilité à l'insuline, améliorantabsorption et l'utilisation périphérique du glucose;
- retarder l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthétase et augmente la capacité de transport de types spécifiques de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'homme, quelle que soit son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique, ce qui a été démontré à doses thérapeutiques dans des essais cliniques contrôlés à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux sériques de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides.
L'étude prospective randomisée UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) a établi le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2. :
- une réduction significative du risque absolu de complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements / 1 000 patients-années) par rapport au groupe régime seul (43,3 événements / 1 000 patients-années), p = 0, 0023, et versus l'association des groupes sulfonylurée et insuline en monothérapie (40,1 événements / 1 000 patients-années), p = 0,0034 ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements / 1 000 patients-années, régime seul 12,7 événements / 1 000 patients-années, p = 0,017 ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements / 1 000 patients-années versus régime seul 20,6 événements / 1 000 patients-années (p = 0,011) et l'association de la sulfonylurée en monothérapie et de l'insuline 18,9 événements / 1 000 patients- années (p = 0,021);
- une diminution significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements / 1 000 patients-années, régime seul 18 événements / 1 000 patients-années (p = 0,01).
Efficacité et sécurité cliniques
La vildagliptine, administrée à des patients dont le contrôle glycémique était insatisfaisant malgré un traitement en monothérapie par metformine, a produit après 6 mois de traitement des réductions moyennes supplémentaires statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (différences entre les groupes de -0,7 % à -1,1 % pour la vildagliptine 50 mg et 100 mg ) La proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥ 0,7 % de l'HbA1c par rapport à l'inclusion était statistiquement significativement plus élevée dans les deux groupes vildagliptine plus metformine (46 % et 60 %, respectivement) par rapport au groupe metformine plus placebo (20 %).
Dans une étude clinique de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la pioglitazone (30 mg une fois par jour) chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose quotidienne moyenne : 2020 mg). Par rapport à une HbA1c initiale de 8,4 %, les réductions moyennes ont été de -0,9 % avec la vildagliptine en association avec la metformine et de -1,0 % avec la pioglitazone en association avec la metformine. Chez les patients recevant la pioglitazone en association avec la metformine, la prise de poids moyenne est de +1,9 kg. a été observé par rapport à +0,3 kg observé chez les patients recevant de la vildagliptine en association avec la metformine.
Dans une étude d'une durée allant jusqu'à 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au glimépiride (jusqu'à 6 mg/jour - dose moyenne sur 2 ans : 4,6 mg) chez des patients traités par metformine (dose quotidienne moyenne : 1894 mg). Après 1 an, les réductions moyennes de l'HbA1c étaient de -0,4 % avec la vildagliptine en association à la metformine et de -0,5 % avec le glimépiride en association à la metformine, contre une moyenne initiale d'HbA1c de 7,3 %. La variation du poids corporel était de -0,2 kg avec la vildagliptine contre +1,6 kg avec le glimépiride. L'incidence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe vildagliptine (1,7 %) que dans le groupe glimépiride (16,2 %).Au terme de l'étude (2 ans), dans les deux groupes de traitement, l'HbA1c s'est avérée similaire aux valeurs initiales. et les changements de poids corporel et les différences d'hypoglycémie se sont maintenus.
Dans une étude de 52 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (dose quotidienne moyenne : 229,5 mg) chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine de base 1928 mg/jour). Après 1 an, les réductions moyennes de l'HbA1c étaient de -0,81 % avec la vildagliptine en association à la metformine (HbA1c moyenne à l'inclusion 8,4 %) et de -0,85 % avec le gliclazide en association à la metformine (HbA1c moyenne à l'inclusion 8,5 %)) ; la non-infériorité statistique a été obtenue (IC à 95 % -0,11 - 0,20). Le changement de poids corporel était de + 0,1 kg avec la vildagliptine par rapport à un gain de poids de +1,4 kg avec le gliclazide.
L'efficacité de l'association fixe de vildagliptine et de metformine (titrée progressivement jusqu'à une dose de 50 mg/500 mg deux fois par jour ou 50 mg/1000 mg deux fois par jour) en tant que traitement a été évaluée dans une étude de 24 semaines. novo). L'HbA1c a été réduite de -1,82 % avec vildagliptine/metformine 50 mg/1000 mg deux fois par jour, de -1,61 % avec vildagliptine/metformine 50 mg/500 mg deux fois par jour, -1,36 % avec la metformine 1000 mg deux fois par jour et - 1,09 % avec 50 mg de vildagliptine deux fois par jour à partir d'une HbA1c moyenne initiale de 8,6 %. La réduction de l'HbA1c observée chez les patients avec une valeur initiale ≥10,0% était plus importante.
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été menée chez 318 patients pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥ 1500 mg par jour) et le glimépiride (≥ 4 mg La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué l'HbA1c par rapport au placebo.
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée chez 449 patients pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou prémélangée (dose quotidienne moyenne 41 unités), avec utilisation concomitante de metformine (N = 276) ou sans metformine concomitante (N = 173). La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué l'HbA1c par rapport au placebo. Dans la population générale, la réduction moyenne ajustée du placebo de l'HbA1c par rapport à une HbA1c moyenne initiale de 8,8 % était de -0,72 %. Dans les sous-groupes traités par insuline avec ou sans metformine concomitante, la réduction moyenne ajustée du placebo de l'HbA1c était de -0,63 % et -0,84 %, respectivement. L'incidence des hypoglycémies dans la population générale a été respectivement de 8,4% et 7,2% dans les groupes vildagliptine et placebo.
Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients atteints d'un diabète de type 2 plus avancé et insuffisamment contrôlé par l'insuline (action courte et plus longue, dose moyenne d'insuline de 80 UI/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c lorsque la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) était ajoutée à l'insuline était statistiquement et significativement plus élevée qu'avec le placebo + insuline (0,5 % contre 0,2 %). L'incidence des hypoglycémies a été plus faible dans le groupe vildagliptine que dans le groupe placebo (22,9 % vs 29,6 %).
Risque cardiovasculaire
Une méta-analyse de 25 essais cliniques de phase III d'une durée de plus de 2 ans portant sur des événements cardiovasculaires attribués de manière indépendante et prospective a été réalisée. Cette analyse a montré que le traitement par la vildagliptine n'était pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire par rapport aux comparaisons. Le critère d'évaluation composite des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires (CCV) prouvés [syndrome coronarien aigu (SCA), accident ischémique transitoire (avec preuve de crise cardiaque à l'imagerie), accident vasculaire cérébral ou décès par CCV], était similaire pour la vildagliptine par rapport à la combinaison de comparaison de actif et placebo [rapport de risque Mantel-Haenszel 0,84 (intervalle de confiance à 95 % 0,63-1,12)]. Au total, 99 des 8 956 patients du groupe vildagliptine ont rapporté un événement versus 91 des 6 061 patients du groupe comparateur.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec la vildagliptine en association avec la metformine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Eucréas
Absorption
La bioéquivalence a été démontrée entre trois dosages d'Eucreas (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg et 50 mg/1000 mg) et l'association libre de comprimés de vildagliptine et de chlorhydrate de metformine aux doses correspondantes.
La nourriture n'influence pas le degré et la vitesse d'absorption de la vildagliptine par Eucreas. Le taux et l'étendue de l'absorption de la metformine d'Eucreas 50 mg / 1000 mg ont diminué lors de l'administration avec de la nourriture, comme indiqué par la réduction de 26 % de la Cmax, la réduction de 7 % de l'ASC et le ralentissement du Tmax (de 2, 0 à 4,0 heures).
Les informations ci-dessous reflètent les propriétés pharmacocinétiques des substances actives individuelles d'Eucreas.
Vildagliptine
Absorption
Après administration orale à jeun, la vildagliptine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales survenant après 1,7 heure. Les aliments retardent légèrement (2,5 heures) le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique, mais ne modifient pas l'exposition globale (ASC). cliniquement non significatif, de sorte que la vildagliptine peut être prise indépendamment de la nourriture. La biodisponibilité absolue est de 85 %.
Distribution
La liaison de la vildagliptine aux protéines plasmatiques est faible (9,3 %) et la vildagliptine se répartit également entre le plasma et les globules rouges. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre de la vildagliptine (Vss) est de 71 litres, ce qui suggère une distribution extravasculaire.
Biotransformation
Chez l'homme, le métabolisme est la principale voie d'élimination de la vildagliptine et représente 69 % de la dose. Le principal métabolite (LAY 151) est pharmacologiquement inactif et est le produit d'hydrolyse du groupe cyano et représente 57 % de la dose, suivi par du produit d'hydrolyse de l'amide (4 % de la dose). DPP-4 contribue partiellement à l'hydrolyse de la vildagliptine selon une étude in vivo menée sur des rats exempts de DPP-4. La vildagliptine n'est pas métabolisée de manière quantifiable par les enzymes du CYP 450 et, par conséquent, la clairance métabolique de la vildagliptine ne devrait pas être affectée par l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP 450. in vitro a démontré que la vildagliptine n'inhibe/n'induit pas les enzymes du CYP 450. Par conséquent, la vildagliptine n'est pas susceptible d'affecter la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 / 5 , lorsqu'ils sont administrés simultanément.
Élimination
Après administration orale de [14C] vildagliptine, environ 85 % de la dose est excrétée dans les urines et 15 % de la dose est récupérée dans les selles. Après administration orale, l'excrétion rénale de la vildagliptine inchangée s'élève à 23 % de la dose. Chez les sujets sains, après administration intraveineuse, les clairances plasmatique et rénale totales de la vildagliptine sont respectivement de 41 et 13 L/heure. Après administration par voie intraveineuse, la demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est d'environ 3 heures.
Linéarité / non-linéarité
Dans l'intervalle posologique thérapeutique, la Cmax et l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de la vildagliptine augmentent approximativement proportionnellement à la dose.
Groupes de patients spéciaux
Sexe : Aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de la vildagliptine n'a été observée entre les sujets masculins et féminins en bonne santé sur une « large plage d'âge et d'indice de masse corporelle (IMC). L'inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n'est pas influencée par le sexe.
Âge : chez les sujets âgés sains (≥ 70 ans), l'exposition globale à la vildagliptine (100 mg une fois par jour) a augmenté de 32 %, avec une augmentation de 18 % de la concentration plasmatique maximale, par rapport aux sujets jeunes sains (18-40 ans). Cependant, ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.L'inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n'est pas affectée par l'âge.
Insuffisance hépatique : Il n'y a eu aucun changement cliniquement significatif de l'exposition à la vildagliptine (maximum ≥ 30 %) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A-C).
Insuffisance rénale : Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'exposition systémique à la vildagliptine a été augmentée (Cmax 8-66 % ; ASC 32-134 %) et la clairance corporelle totale a été réduite par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.
Groupes ethniques : des données limitées suggèrent que l'origine ethnique n'a pas d'influence majeure sur la pharmacocinétique de la vildagliptine.
Metformine
Absorption
Après une dose orale de metformine, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte après environ 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine à 500 mg est d'environ 50 à 60 % chez les sujets sains. Après une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les selles est de 20 à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. On suppose que la cinétique d'absorption de la metformine est non linéaire. Aux doses et selon la posologie normale de la metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24-48. heures et sont généralement inférieures à 1 g/mL Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas dépassé 4 g/mL, même aux doses maximales.
La nourriture retarde légèrement et diminue l'étendue de l'absorption de la metformine. Suite à l'administration de la dose de 850 mg, la concentration plasmatique maximale était de 40 % inférieure, l'ASC a diminué de 25 % et le délai jusqu'à la concentration plasmatique maximale a été prolongé de 35 minutes.La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine se distribue dans les érythrocytes et le volume moyen de distribution (Vd) variait de 63 à 276 litres.
Métabolisme
La metformine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Élimination
La metformine est éliminée par excrétion rénale. La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min indiquant que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une dose orale, la demi-vie d'élimination terminale apparente est d'environ 6,5 heures. Lorsque la fonction rénale est altérée, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine et ainsi la demi-vie d'élimination est prolongée, entraînant une augmentation des taux plasmatiques de metformine.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Des études animales d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées avec les substances associées dans Eucreas. Aucune nouvelle toxicité liée à l'association n'a été identifiée.Les données suivantes sont les résultats d'études individuelles avec la vildagliptine ou la metformine.
Vildagliptine
Des retards de conduction des impulsions intracardiaques ont été observés chez le chien avec une dose sans effet de 15 mg/kg (7 fois l'exposition humaine sur la base de la Cmax).
Une accumulation de macrophages alvéolaires mousseux dans les poumons a été observée chez le rat et la souris. La dose sans effet était de 25 mg/kg (5 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC) chez le rat et de 750 mg/kg (142 fois l'exposition humaine) chez la souris.
Des symptômes gastro-intestinaux, en particulier des selles molles, des selles mucoïdes, de la diarrhée et, à des doses plus élevées, du sang dans les selles ont été observés chez le chien. Un niveau sans effet n'a pas été établi.
Dans les études de génotoxicité conventionnelles in vitro Et in vivo la vildagliptine n'était pas mutagène.
Chez le rat, une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce n'a pas montré que la vildagliptine entraîne une altération de la fertilité, de la capacité de reproduction ou du développement embryonnaire précoce. La toxicité embryo-fœtale a été évaluée chez le rat et le lapin. Chez le rat, une augmentation de l'incidence des côtes flottantes a été observée en association avec une diminution des paramètres du poids corporel maternel, avec une dose sans effet de 75 mg/kg (10 fois l'exposition humaine).Chez le lapin, diminution du poids fœtal et modifications squelettiques, indiquant un retard de développement, n'ont été observés qu'en présence d'une toxicité maternelle sévère, avec une dose sans effet de 50 mg/kg (9 fois l'exposition humaine).Une étude sur le développement pré- et postnatal a été réalisée chez le rat Des effets ont été observés uniquement en association avec une toxicité maternelle avec ≥ 150 mg/kg et incluant une réduction transitoire du poids corporel et une diminution de l'activité motrice dans la génération F1.
Une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat a été réalisée avec des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (environ 200 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée). Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs attribuable à la vildagliptine n'a été observée.Une autre étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez la souris avec des doses orales allant jusqu'à 1000 mg/kg.Une augmentation de l'incidence des adénocarcinomes du sein et des hémangiosarcomes, avec des doses sans effet de 500 mg/kg. kg (59 fois l'exposition humaine) et 100 mg / kg (16 fois l'exposition humaine), respectivement. L'augmentation de l'incidence de ces tumeurs chez la souris n'a pas été considérée comme représentant un risque significatif pour l'homme en raison de l'absence de génotoxicité de la vildagliptine et de son principal métabolite, du développement de tumeurs chez une espèce et toutes. .
Dans une étude toxicologique de 13 semaines chez le singe cynomolgus des lésions cutanées ont été rapportées à des doses ≥ 5 mg/kg/jour. Les lésions étaient systématiquement localisées aux extrémités (mains, pieds, oreilles et queue). A la dose de 5 mg/kg/jour (environ équivalente à l'AUC humaine après exposition à la dose de 100 mg) seules des vésicules ont été observées. Celles-ci ont régressé malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associées à des anomalies histopathologiques. Aux doses ≥ 20 mg/kg/jour (environ 3 fois l'ASC chez l'homme après exposition à la dose de 100 mg), une desquamation et une desquamation de la peau, des croûtes et des plaies caudales, avec des modifications histopathologiques associées, ont été notées. Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées à des doses ≥ 80 mg/kg/jour. Sur une période de récupération de 4 semaines, les lésions cutanées n'ont pas régressé chez les singes traités avec 160 mg/kg/jour.
Metformine
Les données non cliniques sur la metformine ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, potentiel cancérigène et toxicité pour la reproduction.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Noyau de la tablette :
Hydroxypropylcellulose
Stéarate de magnésium
Film de revêtement :
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Macrogol 4000
Talc
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 ans
PCTFE / PVC / Alu 18 mois
06.4 Précautions particulières de conservation -
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine (blister) pour protéger le médicament de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Aluminium / blister aluminium (PA / Alu / PVC / Alu)
Disponible en boîtes contenant 10, 30, 60, 120, 180 ou 360 comprimés pelliculés et en conditionnement multiple contenant 120 (2 boîtes de 60), 180 (3 boîtes de 60) ou 360 (6 boîtes de 60) comprimés pelliculés. .
Plaquettes thermoformées Polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) / PVC / Alu
Disponible en boîtes contenant 10, 30, 60, 120, 180 ou 360 comprimés pelliculés et en conditionnement multiple contenant 120 (2 boîtes de 60), 180 (3 boîtes de 60) ou 360 (6 boîtes de 60) comprimés pelliculés. .
Toutes les tailles de conditionnement et tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Novartis Europharm Limitée
Parc d'activités de Frimley
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
UE / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
UE / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
UE / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 14 novembre 2007
Date du dernier renouvellement : 23 juillet 2012
