Ingrédients actifs : Eltrombopag
Revolade 12,5 mg comprimés pelliculés
Revolade 25 mg comprimés pelliculés
Revolade 50 mg comprimés pelliculés
Revolade 75 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Revolade est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Revolade contient de l'eltrombopag, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine. Il est utilisé pour aider à augmenter le nombre de plaquettes dans le sang. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui servent à réduire ou à prévenir les saignements.
- Revolade est utilisé pour traiter un « trouble de la coagulation sanguine appelé purpura thrombocytopénique (PTI) auto-immun (idiopathique)) chez les patients (âgés de plus d'un an) qui ont déjà pris d'autres médicaments (corticostéroïdes ou immunoglobulines) qui n'ont pas été efficaces.
Le PTI est causé par un faible nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie). Les personnes atteintes de PTI ont un risque plus élevé de saignement. Les symptômes chez les patients atteints de PTI peuvent inclure des pétéchies (petites taches rondes rouges et plates sur la peau), des ecchymoses, des épistaxis (saignements de nez), des saignements des gencives et une incapacité à contrôler les saignements causés par des coupures ou des plaies.
- Revolade peut également être utilisé pour traiter une faible numération plaquettaire (thrombocytopénie) chez les patients atteints du virus de l'hépatite C (VHC), s'ils ont eu des problèmes d'effets indésirables lors de l'utilisation de l'interféron. De nombreuses personnes atteintes d'hépatite C ont une faible numération plaquettaire. résultat de la maladie elle-même, mais aussi en raison de certains médicaments antiviraux qui sont utilisés pour la traiter. En prenant Revolade, il peut être plus facile pour vous de terminer un traitement antiviral complet (peginterféron et ribavirine).
- Revolade peut également être utilisé pour traiter les patients adultes présentant une faible numération globulaire due à une anémie aplasique sévère (AAS).
Contre-indications Quand Revolade ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Revolade
- si vous êtes allergique à eltrombopag ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (ce que contient Revolade).
- Consultez votre médecin si vous pensez que cela s'applique à vous.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revolade :
- si vous avez des problèmes de foie. Les personnes qui ont une faible numération plaquettaire ainsi qu'une maladie hépatique avancée chronique (de longue durée) sont plus à risque de subir des effets secondaires, notamment des lésions hépatiques et des caillots sanguins potentiellement mortels. Si votre médecin pense que les bénéfices de la prise de Revolade l'emportent sur les risques, vous serez étroitement surveillé pendant le traitement.
- si vous risquez de former des caillots sanguins dans vos veines ou vos artères, ou si vous savez que les caillots sanguins sont fréquents dans votre famille.
- Vous pouvez présenter un risque accru de formation de caillots sanguins :
- si vous êtes d'un âge avancé
- si vous avez dû rester au lit pendant longtemps
- si vous avez une tumeur
- si vous prenez la pilule contraceptive ou un traitement hormonal substitutif
- si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale ou avez subi un traumatisme physique - si vous êtes très en surpoids (obèse)
- si vous êtes fumeur
- si vous souffrez d'une maladie hépatique chronique avancée
- Si l'un de ces cas vous concerne, veuillez en informer votre médecin avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre Revolade à moins que votre médecin considère que les bénéfices attendus l'emportent sur les risques de formation de caillots.
- si vous souffrez de cataracte (opacité du cristallin de l'œil)
- si vous souffrez d'un autre trouble sanguin tel que le syndrome myélodysplasique (SMD). Votre médecin effectuera des tests pour vérifier que vous n'avez pas ce trouble sanguin avant de commencer à prendre Revolade. Si vous avez un MDS et que vous prenez Revolade, votre MDS peut s'aggraver.
- Informez votre médecin si l'un de ces cas s'applique à vous.
Examen des yeux
Votre médecin vous recommandera de rechercher des cataractes. Si vous n'avez pas d'examens de la vue de routine, votre médecin planifiera un examen régulier. Il peut également être vérifié pour tout saignement dans ou autour de la rétine (la couche de cellules photosensibles à l'arrière de l'œil).
Il aura besoin d'examens réguliers
Avant de commencer à prendre Revolade, votre médecin effectuera des analyses de sang pour contrôler vos cellules sanguines, y compris vos plaquettes. Ces tests seront répétés à intervalles réguliers pendant que vous prenez le médicament.
Tests sanguins pour la fonction hépatique
Revolade peut altérer les résultats des tests sanguins qui peuvent indiquer des lésions hépatiques - une augmentation de certaines enzymes hépatiques, en particulier la bilirubine et les transaminases alanine/aspartate. Si vous êtes traité par interféron associé à Revolade pour traiter une faible numération plaquettaire due à l'hépatite C, certains problèmes de foie peuvent s'aggraver.
Vous devrez subir des analyses de sang pour vérifier votre fonction hépatique avant de commencer à prendre Revolade et pendant le traitement. Vous devrez peut-être arrêter de prendre Revolade si la quantité de ces enzymes augmente trop ou si des signes physiques de lésions hépatiques apparaissent.
- Lire les informations "Problèmes hépatiques" dans la rubrique 4 de cette notice
Tests sanguins pour la numération plaquettaire
Si vous arrêtez de prendre Revolade, votre numération plaquettaire baissera probablement à nouveau dans quelques jours.Votre numération plaquettaire sera surveillée et votre médecin vous informera des précautions à prendre.
Une numération plaquettaire très élevée peut augmenter le risque de caillots sanguins, mais des caillots sanguins peuvent également se former avec une numération plaquettaire normale ou même faible. Votre médecin ajustera la dose de Revolade pour s'assurer que le nombre de plaquettes n'augmente pas trop.
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un de ces signes de caillot sanguin :
- gonflement, douleur ou sensibilité dans une jambe
- apparition soudaine d'essoufflement, en particulier avec une douleur thoracique aiguë ou une respiration rapide
- douleur abdominale (estomac), gonflement de l'abdomen, sang dans les selles.
Des tests pour vérifier votre moelle osseuse
Chez les personnes susceptibles d'avoir des problèmes de moelle osseuse, des médicaments comme Revolade pourraient aggraver les problèmes. Les signes de modifications de la moelle osseuse peuvent apparaître sous forme d'anomalies dans les résultats des tests sanguins. Votre médecin peut effectuer des tests pour vérifier votre moelle osseuse directement pendant le traitement par Revolade.
Tests pour les saignements digestifs
Si vous êtes traité par des médicaments à base d'interféron associés à Revolade, vous serez contrôlé pour tout signe de saignement dans votre estomac ou vos intestins après l'arrêt de Revolade.
Contrôle cardiaque
Votre médecin devra peut-être contrôler votre cœur pendant le traitement par Revolade et effectuer un électrocardiogramme (ECG).
Enfants et adolescents
Revolade n'est pas recommandé pour les enfants de moins d'un an atteints de PTI. Il est également déconseillé aux personnes de moins de 18 ans ayant une faible numération plaquettaire due à l'hépatite C ou à une anémie aplasique sévère.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Revolade
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Certains des médicaments courants interagissent avec Revolade, y compris les médicaments et minéraux sur ordonnance et en vente libre. Ceux-ci inclus:? médicaments antiacides pour traiter l'indigestion, les brûlures d'estomac ou les ulcères d'estomac Quand le prendre)
- médicaments appelés statines, pour abaisser le cholestérol
- certains médicaments pour traiter l'infection par le VIH, tels que le lopinavir et/ou le ritonavir
- cyclosporine utilisée dans les greffes et les maladies immunitaires
- des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc qui peuvent être trouvés dans les suppléments vitaminiques et minéraux (quand le prendre)
- des médicaments tels que le méthotrexate et le topotécan, pour traiter le cancer
- Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. Certains d'entre eux ne peuvent pas être pris avec Revolade, ou la dose que vous prenez devra peut-être être ajustée ou l'heure à laquelle vous la prenez devra peut-être être modifiée. Votre médecin examinera tous les médicaments que vous prenez et, si nécessaire, vous suggérera de les remplacer de manière appropriée.
Le risque de saignement est plus élevé si vous prenez également des médicaments pour prévenir les caillots sanguins. Votre médecin en discutera avec vous.
Si vous prenez des corticostéroïdes, du danazol et/ou de l'azathioprine, vous devrez peut-être prendre une dose plus faible ou arrêter de les prendre pendant que vous prenez Revolade.
Revolade avec de la nourriture et des boissons
Ne prenez pas Revolade avec des boissons ou des produits laitiers et du fromage, car le calcium dans les produits laitiers affecte l'absorption du médicament.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
N'utilisez pas Revolade si vous êtes enceinte, sauf si votre médecin vous le recommande spécifiquement. L'effet de Revolade pendant la grossesse n'est pas connu.
- Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez de le devenir.
- Utilisez une méthode de contraception fiable pendant que vous prenez Revolade pour éviter une grossesse
- Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Revolade, veuillez en informer votre médecin.
N'allaitez pas pendant que vous prenez Revolade. : on ignore si Revolade passe dans le lait maternel.
- Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, veuillez en informer votre médecin.
Conduire et utiliser des machines
- Revolade peut vous donner des vertiges et avoir d'autres effets secondaires qui diminuent l'attention.
- Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines à moins d'être sûr de ne pas être concerné.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Revolade : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ne modifiez pas votre dose ou votre horaire de Revolade à moins que votre médecin ou votre pharmacien ne vous le conseille. Pendant que vous prenez Revolade, vous serez traité par un médecin spécialisé dans le traitement de votre maladie.
Combien prendre
Pour ITP
Adultes et enfants (6 à 17 ans) - la dose initiale recommandée pour le PTI est d'un comprimé de Revolade 50 mg par jour. Si vous êtes d'origine est-asiatique (chinoise, japonaise, taïwanaise, thaïlandaise ou coréenne), vous devrez peut-être commencer par une dose plus faible de 25 mg.
Enfants (1 à 5 ans) - la dose initiale recommandée pour le PTI est d'un comprimé de 25 mg de Revolade par jour.
Pour l'hépatite C
Adultes - La dose initiale recommandée pour l'hépatite C est d'un comprimé de 25 mg de Revolade par jour. Si vous êtes d'origine est-asiatique (chinoise, japonaise, taïwanaise, thaïlandaise ou coréenne), vous commencerez avec la même dose de 25 mg.
Pour l'ASA
Adultes - la dose initiale recommandée pour le SAA est d'un comprimé de Revolade à 50 mg par jour. Si vous êtes d'origine est-asiatique (chinoise, japonaise, taïwanaise, thaïlandaise ou coréenne), vous devrez peut-être commencer par une dose plus faible de 25 mg.
Revolade peut prendre 1 à 2 semaines pour agir. En fonction de votre réponse à Revolade, votre médecin peut recommander une modification de la dose quotidienne.
Comment prendre les comprimés
Avalez le comprimé entier avec un peu d'eau.
Quand le prendre
Sois sûr que-
- dans les 4 heures précédant la prise de Revolade
- et dans les 2 heures suivant la prise de Revolade
Vous ne consommez aucun des produits suivants :
- des aliments tels que du fromage, du beurre, du yogourt ou de la crème glacée
- lait ou smoothies à base de lait, boissons contenant du lait, du yaourt ou de la crème
- antiacides, un type de médicament pour l'indigestion et les brûlures d'estomac
- certains suppléments de vitamines et de minéraux, notamment le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc.
Si c'est le cas, le médicament ne sera pas correctement absorbé par l'organisme.
Pour plus de conseils sur les aliments et les boissons appropriés, demandez à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Revolade
Prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas plus d'une dose de Revolade par jour.
Si vous arrêtez d'utiliser Revolade
N'arrêtez pas de prendre Revolade sans en parler à votre médecin. Si votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement, votre numération plaquettaire sera contrôlée chaque semaine pendant quatre semaines.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Revolade
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte ou cette notice. Tout signe ou symptôme d'effets secondaires sera vérifié et traité de manière appropriée immédiatement.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Revolade
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Symptômes nécessitant une attention particulière : consultez un médecin
Les personnes prenant Revolade pour le PTI ou une faible numération plaquettaire due à l'hépatite C peuvent développer des signes d'effets secondaires potentiellement graves. Il est important d'informer votre médecin si vous développez ces symptômes.
Risque plus élevé de caillots sanguins
Certaines personnes peuvent présenter un risque plus élevé de caillots sanguins et des médicaments comme Revolade pourraient aggraver ce problème. Le blocage soudain d'un vaisseau sanguin par un caillot sanguin est un effet indésirable rare et peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100.
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez des signes et des symptômes d'un caillot sanguin, tels que :
- gonflement, douleur, chaleur, rougeur ou sensibilité dans une jambe
- apparition soudaine d'essoufflement, en particulier avec une douleur thoracique aiguë ou une respiration rapide
- douleur abdominale (estomac), gonflement de l'abdomen, sang dans les selles.
Problèmes de foie
Revolade peut provoquer des changements qui apparaissent dans les tests sanguins et peuvent être des signes de lésions hépatiques.Les problèmes hépatiques (augmentations des enzymes trouvées dans les tests sanguins) sont fréquents et peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10. D'autres problèmes hépatiques (la bile ne s'écoule pas correctement) sont rares et peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10. 100.
Si vous présentez l'un de ces signes de problèmes hépatiques :
- jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse)
- urine de couleur inhabituellement foncée
- Informez votre médecin immédiatement.
Saignements ou ecchymoses après l'arrêt du traitement
Dans les deux semaines suivant l'arrêt de Revolade, votre numération plaquettaire diminuera généralement jusqu'à ce qu'elle était avant de commencer Revolade. Une numération plaquettaire inférieure peut augmenter le risque de saignement ou d'ecchymose. Votre médecin contrôlera votre numération plaquettaire pendant au moins 4 semaines après l'arrêt de Revolade.
- Informez votre médecin si vous avez des saignements ou des ecchymoses après avoir arrêté Revolade.
Certaines personnes ont des saignements dans le système digestif après avoir arrêté de prendre le peginterféron, la ribavirine et Revolade. Les symptômes incluent :
- selles foncées, le changement de couleur des selles est un effet indésirable peu fréquent pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- sang dans les selles
- vomir du sang ou quelque chose comme du marc de café
- Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.
Autres effets secondaires possibles chez les adultes atteints de PTI
Effets indésirables fréquents Ils peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
- la nausée
- la diarrhée
- cataracte (opacification du cristallin de l'œil)
- oeil sec
- perte ou amincissement inhabituel des cheveux
- éruption
- démanger
- douleurs musculaires, spasmes musculaires
- mal au dos
- douleur osseuse
- picotements et engourdissements dans les mains ou les pieds
- cycle menstruel lourd
- ulcères de la bouche.
Effets secondaires courants pouvant apparaître lors d'un test sanguin :
- augmentation des enzymes hépatiques
- augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie)
- augmentation des niveaux de certaines protéines.
Effets secondaires peu fréquents
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- interruption de l'apport sanguin à une partie du cœur
- essoufflement soudain, en particulier lorsqu'il s'accompagne d'une douleur thoracique aiguë et/ou d'une respiration rapide qui peut être le signe d'un caillot sanguin dans les poumons (voir « Risque accru de caillots sanguins » au début de la rubrique 4
- perte de fonction d'une partie du poumon causée par le blocage de l'artère pulmonaire
- problèmes de foie, y compris le jaunissement des yeux et de la peau
- rythme cardiaque rapide, rythme cardiaque irrégulier, décoloration bleuâtre de la peau
- troubles du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT)
- inflammation d'une veine
- ecchymoses
- mal de gorge et gêne lors de la déglutition, inflammation des poumons, des sinus, des amygdales, du nez et de la gorge
- influence
- pneumonie
- perte d'appétit
- gonflement douloureux des articulations causé par l'acide urique (goutte)
- troubles du sommeil, dépression, perte d'intérêt, sautes d'humeur
- somnolence, problèmes d'équilibre, d'élocution et de fonction nerveuse, migraines, tremblements
- problèmes oculaires, y compris une vision floue et moins claire
- douleur aux oreilles, vertiges
- problèmes de nez, de gorge et de sinus, problèmes respiratoires pendant le sommeil
- problèmes du système digestif, y compris : vomissements, flatulences, selles fréquentes, douleur et sensibilité abdominales, intoxication alimentaire
- cancer rectal
- problèmes de bouche, y compris bouche sèche ou douloureuse, sensibilité de la langue, saignement des gencives,
- changements cutanés, y compris transpiration excessive, éruption cutanée boursouflée et démangeaisons, taches rouges, changements d'apparence
- coup de soleil
- rougeur ou gonflement autour d'une plaie
- saignement autour d'un cathéter (le cas échéant)
- sensation de corps étranger au site d'injection
- faiblesse musculaire
- problèmes rénaux, y compris : inflammation des reins, miction excessive la nuit, insuffisance rénale, infection des voies urinaires, globules blancs dans l'urine
- malaise, fièvre, sensation de chaleur, douleur thoracique
- sueur froide
- inflammation des gencives
- infection de la peau.
Effets indésirables peu fréquents pouvant apparaître lors d'un test sanguin :
- réduction du nombre de globules rouges (anémie), de globules blancs et de plaquettes
- augmentation du nombre de globules rouges
- changements dans la morphologie du sang
- changements dans les taux d'acide urique, de calcium et de potassium.
Autres effets secondaires possibles chez les enfants atteints de PTI
Effets secondaires très fréquents
Ceux-ci peuvent affecter plus de 1 enfant sur 10 :
- maux de gorge, écoulement nasal, congestion nasale et éternuements
- infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires supérieures, rhume (infection des voies respiratoires supérieures)
- la diarrhée.
Effets secondaires courants
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 enfant sur 10 :
- difficulté à dormir (insomnie)
- douleur abdominale
- mal aux dents
- la toux
- douleur dans le nez et la gorge
- nez qui démange, nez qui coule ou bouché
- haute température.
Autres effets secondaires possibles chez les personnes atteintes d'hépatite C.
Effets secondaires très fréquents
Ceux-ci peuvent affecter plus de 1 personne sur 10 :
- mal de tête
- diminution de l'appétit
- insomnie
- la toux
- nausées, diarrhée
- douleurs musculaires, démangeaisons, manque d'énergie, température élevée, chute de cheveux inhabituelle, sensation de faiblesse, syndrome grippal, gonflement des mains et des pieds, frissons.
Effets indésirables très fréquents pouvant apparaître lors d'un test sanguin :
- diminution du nombre de globules rouges (anémie).
Effets secondaires courants
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
- infections du système urinaire
- inflammation des voies nasales, de la gorge et de la bouche, symptômes pseudo-grippaux, bouche sèche, bouche endolorie ou douloureuse, mal de dents
- perte de poids
- troubles du sommeil, somnolence anormale, confusion, dépression, anxiété, agitation
- vertiges, problèmes de concentration et de mémoire
- picotements ou engourdissements dans les mains ou les pieds
- inflammation dans le cerveau
- problèmes oculaires, y compris cataracte (obscurcissement du cristallin de l'œil) sécheresse oculaire, petits dépôts jaunes dans la rétine, jaunissement du blanc des yeux
- saignement dans ou autour de la rétine (présent à l'arrière de l'œil)
- sensation de vertige, palpitations, essoufflement
- toux avec mucosités
- problèmes du système digestif, y compris : vomissements, douleurs à l'estomac, indigestion, constipation, gonflement de l'estomac, troubles du goût, inflammation de l'estomac, hémorroïdes, gonflement des vaisseaux sanguins et saignement de l'œsophage (œsophagite), irritation de l'intestin
- problèmes de foie, y compris : caillot sanguin, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse), cancer du foie
- changements cutanés, y compris : éruption cutanée, peau sèche, eczéma, rougeur de la peau, démangeaisons, transpiration excessive, croissance inhabituelle de la peau ? douleurs articulaires, maux de dos, douleurs osseuses, douleurs dans les mains ou les pieds, spasmes musculaires
- irritabilité, sensation générale de malaise, douleurs thoraciques et inconfort
- réactions au site d'injection
- troubles du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT).
Effets secondaires courants pouvant apparaître lors d'un test sanguin :
- augmentation de la glycémie (hyperglycémie)
- réduction du nombre de globules blancs
- réduction des protéines sanguines
- dégradation des globules rouges (anémie hémolytique)
- augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie)
- changements dans les enzymes qui contrôlent la coagulation du sang.
Effets secondaires peu fréquents
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- douleur en urinant.
Effets secondaires peu fréquents
La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles
- décoloration de la peau
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement par Revolade chez des patients atteints d'anémie aplasique sévère (AAS).
Effets secondaires très fréquents
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
- la toux
- mal de tête
- respiration sifflante (dyspnée)
- douleur dans le nez et la gorge
- un nez qui coule
- douleur abdominale
- la diarrhée
- la nausée
- ecchymoses
- douleur articulaire
- spasmes musculaires
- douleur dans les bras, les jambes, les mains et les pieds
- vertiges
- se sentir très fatigué
- fièvre
- insomnie
Effets indésirables très fréquents pouvant apparaître lors d'un test sanguin :
- augmentation des enzymes hépatiques (transaminases). Les analyses de sang peuvent montrer des changements anormaux dans les cellules de la moelle osseuse.
Effets secondaires courants
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
- anxiété
- dépression
- Avoir froid
- malaise général
- problèmes oculaires qui incluent : vision floue et moins nette, cataractes, vision de taches dans l'œil en raison d'une transparence imparfaite du vitré, yeux secs, yeux qui piquent, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
- saignements de nez
- saignement des gencives
- cloques dans la bouche
- problèmes du système digestif qui incluent : vomissements, modifications de l'appétit (augmentation ou diminution), douleurs/inconfort à l'estomac, ballonnement de l'estomac, vent, changement de la couleur des selles
- évanouissement
- problèmes de peau qui incluent : petites taches rouges ou violettes causées par des saignements dans la peau (pétéchies), éruption cutanée, démangeaisons, lésions cutanées
- mal au dos
- douleur dans les muscles
- douleur osseuse
- la faiblesse
- gonflement des tissus, généralement des membres inférieurs, dû à la rétention d'eau
- urine anormalement décolorée
- perturbation de l'apport sanguin à la rate (infarctus splénique).
Effets secondaires courants pouvant apparaître lors d'un test sanguin :
- augmentation des enzymes due à une lésion musculaire (créatine phosphokinase)
- accumulation de fer dans le sang
- nombre réduit de globules blancs (neutropénie)
- diminution de la glycémie (hypoglycémie)
- augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie)
Effets secondaires peu fréquents
La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles
- décoloration de la peau
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration. En signalant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient Revolade
L'ingrédient actif de Revolade est l'eltrombopag.
Comprimés pelliculés à 12,5 mg
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 12,5 mg d'eltrombopag.
Comprimés pelliculés à 25 mg
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 25 mg d'eltrombopag.
Comprimés pelliculés à 50 mg
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 50 mg d'eltrombopag.
Comprimés pelliculés à 75 mg
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 75 mg d'eltrombopag.
Les autres composants sont : hypromellose, macrogol 400, stéarate de magnésium, mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone, glycolate d'amidon sodique, dioxyde de titane (E171).
Les comprimés pelliculés de Revolade 50 mg contiennent également de l'oxyde de fer rouge (E172), de l'oxyde de fer jaune (E172).
Les comprimés pelliculés de Revolade 75 mg contiennent également de l'oxyde de fer rouge (E172), de l'oxyde de fer jaune (E172).
A quoi ressemble Revolade et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Revolade 12,5 mg sont ronds, biconvexes, blancs, gravés « GS MZ1 » et « 12,5 » sur une face.
Les comprimés pelliculés de Revolade 25 mg sont ronds, biconvexes, blancs, avec « GS NX3 » et « 25 » gravés sur une face.
Les comprimés pelliculés de Revolade 50 mg sont ronds, biconvexes, bruns, gravés « GS UFU » et « 50 » sur une face.
Les comprimés pelliculés de Revolade 75 mg sont ronds, biconvexes, roses, avec « GS FFS » et « 75 » gravés sur une face.
Ils sont fournis sous plaquettes thermoformées en aluminium dans une boîte contenant 14 ou 28 comprimés pelliculés et un conditionnement multiple contenant 84 (3 boîtes de 28) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS REVOLADE REVÊTUS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Revolade 12,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 12,5 mg d'eltrombopag.
Revolade 25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 25 mg d'eltrombopag.
Revolade 50 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 50 mg d'eltrombopag.
Revolade 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient de l'eltrombopag olamine équivalant à 75 mg d'eltrombopag.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Revolade 12,5 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, blanc (environ 7,9 mm de diamètre) gravé « GS MZ1 » et « 12,5 » sur une face.
Revolade 25 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, blanc (d'environ 10,3 mm de diamètre) gravé « GS NX3 » et « 25 » sur une face.
Revolade 50 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, brun (d'environ 10,3 mm de diamètre) gravé « GS UFU » et « 50 » sur une face.
Revolade 75 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, rose (d'environ 10,3 mm de diamètre) gravé « GS FFS » et « 75 » sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Revolade est indiqué chez les patients âgés de plus d'un an atteints de purpura thrombocytopénique (PTI) chronique auto-immun (idiopathique) qui sont réfractaires aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Revolade est indiqué chez les patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (Virus de l'hépatite C, VHC) pour le traitement de la thrombocytopénie, lorsque le degré de thrombocytopénie est le principal facteur empêchant l'instauration ou limitant la capacité à maintenir un traitement optimal à base d'interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une anémie aplasique acquise (AAS) sévère, réfractaire à un traitement immunosuppresseur antérieur ou lourdement prétraités et non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par eltrombopag doit être instauré et maintenu sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques ou dans le traitement de l'hépatite C chronique et de ses complications.
Dosage
La posologie requise d'eltrombopag doit être individualisée en fonction de la numération plaquettaire du patient. L'objectif du traitement par eltrombopag ne doit pas être de normaliser la numération plaquettaire.
La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à eltrombopag que la formulation en comprimés (voir rubrique 5.2). Lors du passage de la formulation comprimé à la formulation poudre pour suspension buvable, la numération plaquettaire doit être surveillée chaque semaine pendant 2 semaines.
Thrombocytopénie chronique auto-immune (idiopathique)
La dose la plus faible d'eltrombopag doit être utilisée pour atteindre et maintenir une numération plaquettaire ≥ 50 000/μl. Les ajustements de dose sont basés sur la réponse de la numération plaquettaire.
Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser la numération plaquettaire. Dans les études cliniques, la numération plaquettaire a généralement augmenté dans les 1 à 2 semaines après le début d'eltrombopag et a diminué dans les 1 à 2 semaines après l'arrêt.
Adultes et population pédiatrique de 6 à 17 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients d'origine est-asiatique (tels que chinois, japonais, taïwanais, coréens ou thaïlandais), le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique de 1 à 5 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.
Surveillance et modification des doses
Après l'instauration du traitement par eltrombopag, la posologie doit être ajustée pour atteindre et maintenir une numération plaquettaire ≥ 50 000/μl nécessaire pour réduire le risque de saignement.La dose quotidienne de 75 mg ne doit pas être dépassée.
La chimie du sang et les paramètres de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag doit être ajusté en fonction de la numération plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, une numération formule sanguine complète doit être évaluée chaque semaine, y compris la numération plaquettaire et périphérique. frottis sanguin, jusqu'à l'obtention d'une numération plaquettaire stable (≥ 50 000 / l pendant au moins 4 semaines).
Par la suite, des numérations globulaires complètes, y compris une numération plaquettaire et un frottis sanguin périphérique, doivent être effectuées tous les mois.
Tableau 1 Modifications posologiques d'Eltrombopag chez les patients atteints de PTI
* - Pour les patients prenant eltrombopag 25 mg une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour.
? - Pour les patients prenant eltrombopag 25 mg une fois par jour, une dose de 12,5 mg une fois par jour ou alternativement une dose de 25 mg une fois tous les deux jours doit être envisagée.
Eltrombopag peut être administré en plus d'autres médicaments ITP. Le schéma posologique des médicaments concomitants pour le traitement du PTI doit être modifié, selon ce qui est cliniquement approprié, pour éviter des augmentations excessives de la numération plaquettaire pendant le traitement par eltrombopag.
Il est nécessaire d'attendre au moins 2 semaines pour voir l'effet de tout changement de dose sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager un autre ajustement de dose.
La modification posologique standard d'eltrombopag, à la baisse ou à la hausse, doit être de 25 mg une fois par jour.
Arrêt du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si la numération plaquettaire n'augmente pas à un niveau suffisant pour éviter des saignements cliniquement importants après quatre semaines de traitement par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour.
Les patients doivent subir une évaluation clinique périodique et la poursuite du traitement doit être décidée par le médecin au cas par cas. Chez les patients non splénectomisés, cela devrait inclure une évaluation de la splénectomie. Une récidive de la thrombopénie est possible à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Thrombocytopénie associée à l'hépatite chronique VHC
Lorsqu'eltrombopag est administré en association avec des antiviraux, il convient de consulter le résumé des caractéristiques du produit des médicaments respectifs administrés simultanément pour obtenir des informations complètes sur les informations de sécurité et les contre-indications pertinentes.
Dans les études cliniques, la numération plaquettaire a généralement commencé à augmenter dans la semaine suivant le début du traitement par eltrombopag. L'objectif du traitement par eltrombopag doit être d'atteindre la numération plaquettaire minimale nécessaire pour initier un traitement antiviral, conformément aux recommandations de la pratique clinique. le but du traitement doit être de maintenir la numération plaquettaire à un niveau qui prévient le risque de complications hémorragiques, généralement autour de 50 000 - 75 000 / l. Une numération plaquettaire > 75 000 / l doit être évitée La dose la plus faible d'eltrombopag nécessaire pour atteindre les objectifs doit être utilisée .Les modifications de dose sont basées sur la réponse de la numération plaquettaire.
Schéma posologique initial
Eltrombopag doit être démarré à une dose de 25 mg une fois par jour. Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'hépatite chronique VHC d'origine est-asiatique ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).
Surveillance et modification des doses
La dose d'eltrombopag doit être modifiée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines afin d'atteindre la numération plaquettaire cible requise pour initier un traitement antiviral. La numération plaquettaire doit être vérifiée chaque semaine avant de commencer le traitement antiviral. La numération plaquettaire peut chuter lors de l'instauration du traitement antiviral, par conséquent, des modifications immédiates de la dose d'eltrombopag doivent être évitées (voir Tableau 2).
Pendant le traitement antiviral, la dose d'eltrombopag doit être modifiée si nécessaire pour éviter les réductions de la dose de peginterféron dues à des réductions de la numération plaquettaire qui pourraient exposer le patient à un risque hémorragique (voir Tableau 2). La numération plaquettaire doit être surveillée chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à ce qu'une numération plaquettaire stable soit atteinte, généralement autour de 50 000 à 75 000 / l. Des numérations globulaires complètes, y compris la numération plaquettaire et le frottis sanguin périphérique, doivent ensuite être effectuées mensuellement. Des réductions de dose de 25 mg par rapport à la dose quotidienne doivent être envisagées si la numération plaquettaire dépasse la cible requise. Il est conseillé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cet ajustement et de tout ajustement posologique ultérieur.
Une dose de 100 mg d'eltrombopag une fois par jour ne doit pas être dépassée.
Tableau 2 Modifications posologiques d'Eltrombopag chez les patients atteints d'hépatite chronique VHC pendant le traitement antiviral
* - Chez les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, une reprise du traitement à 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.
? - La numération plaquettaire peut diminuer lors de l'instauration du traitement antiviral, par conséquent, les réductions immédiates de la dose d'eltrombopag doivent être évitées.
Arrêt du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si la numération plaquettaire requise pour initier un traitement antiviral n'a pas été atteinte après 2 semaines de traitement à 100 mg.
Sauf justification contraire, le traitement par eltrombopag doit être interrompu à l'arrêt du traitement antiviral. Des réponses excessives de la numération plaquettaire ou des anomalies majeures dans les tests de la fonction hépatique nécessitent également l'arrêt du traitement.
Anémie aplasique sévère
Schéma posologique initial
Le traitement par eltrombopag doit commencer par une dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients d'origine est-asiatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être instauré lorsque les patients présentent des anomalies cytogénétiques préexistantes du chromosome 7.
Surveillance et modification des doses
La réponse hématologique nécessite une augmentation de la dose, généralement jusqu'à 150 mg, et peut prendre jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1). La dose d'eltrombopag doit être modifiée par paliers de 50 mg toutes les 2 semaines afin d'atteindre la cible plaquettaire. numération 50 000 / l. Pour les patients prenant 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant les augmentations ultérieures de 50 mg. Elle ne doit pas être dépassée. une dose de 150 mg par jour. Des tests hématologiques et hépatiques cliniques doivent être surveillés pendant le traitement par eltrombopag et le schéma posologique modifié d'eltrombopag basé sur la numération plaquettaire, comme indiqué dans le tableau 3.
Tableau 3 Modifications posologiques d'Eltrombopag chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère
Réduction pour les patients présentant une réponse trilinéaire (globules blancs, globules rouges et plaquettes)
Pour les patients qui obtiennent une réponse trilinéaire, y compris l'indépendance transfusionnelle, durant au moins 8 semaines : la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50 %.
Si la numération formule sanguine reste stable après 8 semaines à la dose réduite, eltrombopag doit être arrêté et la formule sanguine doit être surveillée. Si la numération plaquettaire chutait d'un taux d'hémoglobine à un taux de neutrophiles à un niveau
Interruption
Si aucune réponse hématologique n'est survenue après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être interrompu. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il convient de déterminer si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une réponse excessive de la numération plaquettaire (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies majeures des tests hépatiques nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Les patients insuffisants rénaux doivent utiliser eltrombopag avec prudence et sous surveillance étroite, par exemple en vérifiant la créatinine sérique et/ou une analyse d'urine (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de PTI présentant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5) à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque identifié de thrombose de la veine porte (voir rubrique 4.4).
Si l'utilisation d'eltrombopag est considérée comme nécessaire chez les patients atteints d'un PTI présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale doit être de 25 mg une fois par jour. Après le début de l'administration de la dose d'eltrombopag chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un intervalle de 3 semaines avant d'augmenter la dose.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients thrombocytopéniques atteints d'hépatite chronique VHC et d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 6). Les patients atteints d'hépatite chronique par le VHC et d'anémie aplasique sévère avec insuffisance hépatique doivent commencer eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après le début du traitement par eltrombopag chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un intervalle de 2 semaines doit être respecté avant l'augmentation de la dose.
Il existe un risque accru d'événements indésirables, notamment de décompensation hépatique et d'événements thromboemboliques, chez les patients thrombocytopéniques atteints d'une maladie hépatique chronique avancée traités par eltrombopag soit en préparation à des procédures invasives, soit chez les patients atteints d'hépatite chronique VHC traités par un traitement antiviral (voir rubriques 4.4 et 4.8).
personnes agées
Il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients atteints de PTI âgés de 65 ans et plus et aucune expérience clinique chez les patients atteints de PTI âgés de plus de 85 ans. Dans les essais cliniques avec eltrombopag, aucune différence globale n'a été observée cliniquement. sujets âgés d'au moins 65 ans et sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue (voir rubrique 5.2).
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients atteints d'hépatite chronique induite par le VHC et de SAA de plus de 75 ans sont limitées. Des précautions doivent être prises chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Patients d'Asie de l'Est
Chez les patients d'origine est-asiatique (tels que chinois, japonais, taïwanais, coréens ou thaïlandais), y compris ceux présentant une insuffisance hépatique, eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
La numération plaquettaire du patient doit continuer à être surveillée et les critères standard pour d'autres modifications de dose doivent être suivis.
Population pédiatrique
Revolade n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 1 an atteints de PTI chronique en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité. La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les enfants et les adolescents (
Mode d'administration
Utilisation orale.
Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après tout produit tel que les antiacides, les produits laitiers (ou autres produits alimentaires contenant du calcium) ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc). ) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Il existe un risque accru d'effets indésirables, notamment de décompensation hépatique mettant en jeu le pronostic vital et d'événements thromboemboliques, chez les patients atteints d'hépatite thrombocytopénique induite par le VHC atteints d'une maladie hépatique chronique avancée, définie par une faible albumine ≤ 35 g/l ou par un modèle de score. Maladie du foie (MELD) ≥ 10, en cas de traitement par eltrombopag en association avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier ceux avec une albumine initiale ≤ 35g/l) par rapport au groupe global. Le traitement par eltrombopag chez ces patients ne doit être initié que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hépatite chronique avancée par le VHC, et uniquement lorsque les risques de thrombocytopénie ou d'arrêt du traitement antiviral nécessitent une intervention. Si le traitement est considéré comme cliniquement indiqué, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.
Association avec des agents antiviraux à action directe
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés pour le traitement de l'hépatite chronique VHC.
Risque d'hépatotoxicité
L'administration d'eltrombopag peut provoquer une anomalie de la fonction hépatique et une hépatotoxicité sévère, pouvant mettre la vie en danger. Dans les essais cliniques contrôlés avec eltrombopag dans le PTI chronique, des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubine sériques ont été observées (voir rubrique 4.8).
Ces changements étaient pour la plupart légers (grades 1-2), réversibles et non accompagnés de symptômes cliniquement significatifs qui auraient indiqué une « altération de la fonction hépatique ». Dans les 3 études contrôlées par placebo chez des adultes atteints de PTI chronique, 1 patient du groupe placebo et 1 patient du groupe eltrombopag avait une « anomalie de grade 4 des paramètres de la fonction hépatique. x LSN) a été observée dans 4,7 % et 0 % des groupes eltrombopag et placebo, respectivement.
Dans 2 essais cliniques contrôlés menés chez des patients atteints d'hépatite chronique par le VHC, des taux d'ALAT ou d'ASAT 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportés chez 34 % et 38 % des groupes eltrombopag et placebo, respectivement. La plupart des patients ayant reçu eltrombopag en association avec un traitement par peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. Dans l'ensemble, une bilirubine totale ≥ 1,5 fois la LSN a été rapportée dans 76 % et 50 % des groupes eltrombopag et placebo, respectivement.
Les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine sérique doivent être mesurés avant de commencer eltrombopag, toutes les 2 semaines pendant la phase d'ajustement de la dose et une fois par mois après avoir atteint une dose stable.
Eltrombopag inhibe l'UDP glucorosyl transférase (UGT) 1A1 et le polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Le fractionnement doit être effectué si la bilirubine est élevée. Les anomalies des tests de la fonction hépatique sérique doivent être évaluées par un nouveau test dans les 3-5 jours Si des anomalies sont confirmées, les tests de la fonction hépatique sérique doivent être surveillés jusqu'à ce que les anomalies se résolvent, se stabilisent ou reviennent à la ligne de base.
L'administration d'eltrombopag doit être interrompue si les taux d'ALAT augmentent (≥ 3 fois la LSN chez les patients ayant une fonction hépatique normale, ou ≥ 3 fois la LSN au départ ou> 5 fois la LSN, selon la plus faible, chez les patients présentant des augmentations des transaminases avant le traitement) et sont :
- progressif, ou
- persister pendant ≥ 4 semaines, ou
- s'accompagnent d'une augmentation de la bilirubine directe, ou
- s'accompagnent de symptômes cliniques d'atteinte hépatique ou de signes de décompensation hépatique.
La prudence est de rigueur lors de l'administration d'eltrombopag à des patients atteints d'une maladie hépatique. Une dose initiale d'eltrombopag plus faible doit être utilisée chez les patients atteints de PTI et d'AAS. Une surveillance étroite est requise lors de l'administration à des patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique (utilisation avec interféron)
Insuffisance hépatique chez les patients atteints d'hépatite chronique par le VHC : Une surveillance est requise chez les patients présentant un faible taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD initial ≥ 10.
Les patients atteints d'hépatite chronique VHC et de cirrhose peuvent présenter un risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alpha. Dans 2 essais cliniques contrôlés menés chez des patients thrombocytopéniques atteints d'hépatite chronique par le VHC, une décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) que dans le bras placebo (6 %). Chez les patients présentant de faibles taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD ≥ 10 à l'inclusion, il y avait un risque trois fois plus élevé de décompensation hépatique et un risque accru d'événements indésirables mortels par rapport à ceux dont la maladie hépatique était moins avancée. Par ailleurs, les bénéfices du traitement en termes de taux d'atteinte de la RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (notamment ceux ayant une albumine initiale ≤ 35g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après un examen attentif des bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de décompensation hépatique. Il convient de se référer au résumé des caractéristiques du produit de l'interféron respectif pour les critères d'arrêt. Eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est interrompu en raison d'une décompensation hépatique.
Complications thrombotiques / thromboemboliques
Dans des essais cliniques contrôlés chez des patients thrombocytopéniques atteints d'hépatite chronique par le VHC recevant un traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 (4 %) sujets traités par eltrombopag et 6 des 484 (1 %) sujets du groupe placebo ont présenté des événements thromboemboliques. (TEE). Les rapports de complications thrombotiques/thromboemboliques comprenaient à la fois des événements veineux et artériels. La majorité des ETO n'étaient pas graves et ont été résolus à la fin de l'étude. La thrombose de la veine porte était l'ETO la plus fréquente dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag par rapport aux signes et symptômes d'ETO.
Le risque d'ETO était augmenté chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique (maladie chronique du foie, CLD) traités avec 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant deux semaines en préparation d'interventions invasives.
Six des 143 (4 %) patients adultes atteints de MPC recevant eltrombopag ont subi des ETO (tous impliquant le système veineux porte) et deux des 145 sujets (1 %) du groupe placebo ont subi des ET (un impliquant le système veineux porte et un infarctus du myocarde) . Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté des complications thrombotiques avec une numération plaquettaire > 200 000 / microlitre et dans les 30 jours suivant la dernière dose d'eltrombopag.Eltrombopag n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique en vue d'interventions invasives. .
Dans les essais cliniques avec eltrombopag dans le PTI, des événements thromboemboliques ont été observés avec des numérations plaquettaires faibles et normales. Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'eltrombopag à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, y compris, mais sans s'y limiter, des facteurs de risque héréditaires (par exemple, facteur V Leiden) ou acquis (par exemple, déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des patients avec des périodes d'immobilisation prolongées. , malignités, contraceptifs ou hormonothérapie substitutive, chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée et une réduction de la dose ou l'arrêt d'eltrombopag doit être envisagée si la numération plaquettaire dépasse les niveaux requis (voir rubrique 4.2).Le rapport bénéfice/risque doit être pris en compte chez les patients à risque d'événements d'ETO de toute étiologie.
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de PTI présentant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5) à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque identifié de thrombose de la veine porte. Lorsque le traitement est considéré comme approprié, la prudence est de mise lors de l'administration d'eltrombopag aux patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Saignement après l'arrêt d'eltrombopag
La thrombocytopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Après l'arrêt d'eltrombopag, la numération plaquettaire revient à la valeur initiale dans les 2 semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d'hémorragie et dans certains cas peut conduire à une hémorragie.Ce risque est augmenté si le traitement par eltrombopag est arrêté en présence d'anticoagulants et d'anticoagulants. agents plaquettaires. Il est recommandé de reprendre le traitement par PTI conformément aux directives en vigueur si le traitement par eltrombopag est interrompu. De plus, la prise en charge médicale peut inclure l'arrêt du traitement anticoagulant et/ou anticoagulant. - plaquettes, inversion de l'anticoagulation ou soutien plaquettaire. les comptes doivent être surveillés chaque semaine pendant 4 semaines après l'arrêt d'eltrombopag.
Dans les essais cliniques sur l'hépatite chronique par le VHC, une incidence plus élevée d'hémorragies gastriques, y compris des cas graves et mortels, a été rapportée après l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et de l'eltrombopag.
Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de saignement gastrique.
Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose médullaire Eltrombopag peut augmenter le risque de développement ou de progression de fibres de réticuline dans la moelle osseuse.Comme avec les autres agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ces altérations n'a pas encore été établie.
Avant de commencer eltrombopag, le frottis sanguin périphérique doit être soigneusement examiné pour établir le niveau de base des anomalies morphologiques cellulaires. Après identification d'une dose stable d'eltrombopag, une numération formule sanguine complète avec numération leucocytaire différentielle doit être effectuée tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, un frottis sanguin périphérique doit être examiné pour de nouvelles anomalies morphologiques (par exemple, des globules rouges en forme de larme (dacryocytes) et globules blancs immatures nucléés) ou aggravation ou cytopénie. Si le patient développe des anomalies morphologiques ou une cytopénie nouvelles ou qui s'aggravent, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et repris Envisager une biopsie de la moelle osseuse, y compris une évaluation de la fibrose.
Progression du syndrome myélodysplasique (SMD) existant
Les agonistes de TPO-R sont des facteurs de croissance qui induisent la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices thrombopoïétiques et la production de plaquettes. TPO-R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde. Pour les agonistes de la TPO-R, il existe un risque qu'ils stimulent la progression d'hémopathies néoplasiques préexistantes telles que le syndrome myélodysplasique.
Dans les essais cliniques avec un agoniste de la TPO-R chez des patients atteints de SMD, des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de la maladie du SMD à la leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.
Le diagnostic de PTI ou d'AAS chez les patients adultes et âgés doit être confirmé en excluant les autres pathologies présentant une thrombopénie, en particulier le diagnostic de SMD doit être exclu. Une ponction et une biopsie de la moelle osseuse doivent être envisagées au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.
L'efficacité et l'innocuité d'eltrombopag n'ont pas été établies pour une utilisation dans d'autres affections thrombocytopéniques, y compris la thrombocytopénie induite par la chimiothérapie ou le SMD.
Eltrombopag ne doit pas être utilisé en dehors des essais cliniques pour le traitement de la thrombopénie due à un SMD ou à toute autre cause de thrombopénie autre que les indications autorisées.
Anomalies cytogénétiques et progression du SMD/LAM chez les patients atteints de SAA
On sait que des anomalies cytogénétiques se développent chez les patients atteints de SAA. On ne sait pas si eltrombopag augmente le risque d'anomalies cytogénétiques chez les patients atteints de SAA. Dans l'essai clinique de phase II dans lequel eltrombopag a été utilisé dans le SAA, l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 19 % des patients [8/43 (dont 5 avaient des anomalies du chromosome 7)]. Le délai médian au cours de l'étude pour l'apparition d'une anomalie cytogénétique était de 2,9 mois.
Dans les essais cliniques avec eltrombopag dans l'AAS, 4 % des patients (5/133) ont reçu un diagnostic de SMD. Le délai médian jusqu'au diagnostic depuis le début du traitement par eltrombopag était de trois mois.
Pour les patients atteints d'AAS réfractaire ou lourdement prétraités et ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur, un examen par ponction médullaire pour la cytogénétique est recommandé avant de commencer eltrombopag, à 3 mois de traitement et tous les 6 mois par la suite. En cas de détection de nouvelles anomalies cytogénétiques, il doit être considéré s'il est approprié de continuer eltrombopag.
Altérations oculaires
La cataracte a été observée dans les études toxicologiques d'eltrombopag chez les rongeurs (voir rubrique 5.3). Dans des essais cliniques contrôlés chez des patients thrombocytopéniques atteints d'hépatite chronique par le VHC recevant un traitement par interféron (n = 1439), la progression d'une cataracte préexistante à l'inclusion ou l'apparition d'une nouvelle cataracte a été rapportée chez 8 % du groupe eltrombopag et chez 5 % des patients. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients atteints d'hépatite chronique VHC recevant de l'interféron, de la ribavirine et de l'eltrombopag (2 % dans le groupe eltrombopag et 2 % dans le groupe placebo). rétine (prérétinienne), sous la rétine (sous-rétinienne) ou dans le tissu rétinien. Une surveillance ophtalmologique systématique des patients est recommandée.
Extension QT / QTc
Une étude QTc chez des volontaires sains à une dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. Un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté dans les essais cliniques avec des patients atteints de PTI et des patients thrombocytopéniques atteints d'hépatite chronique VHC. La signification clinique de ces cas d'allongement de l'intervalle QTc est inconnue.
Perte de réponse à eltrombopag
La perte de réponse ou l'incapacité à maintenir la réponse plaquettaire au traitement par eltrombopag dans la plage thérapeutique recommandée doit déclencher la recherche de facteurs étiologiques, notamment une augmentation de la réticuline médullaire.
Population pédiatrique
Les mises en garde et précautions du PTI mentionnées ci-dessus s'appliquent également à la population pédiatrique.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'eltrombopag sur d'autres médicaments
Inhibiteurs de la HMG CoA réductase
Éducation in vitro ont démontré qu'eltrombopag n'est pas un substrat du polypeptide transporteur anionique organique OATP1B1, mais est un inhibiteur de ce transporteur. Éducation in vitro ont également montré qu'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). L'administration à 39 sujets adultes sains d'eltrombopag 75 mg une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine, un substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP, a augmenté la C plasmatique de la rosuvastatine de 103 % (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 82 %, 126%) et l'ASC0-? 55 % (IC à 90 % : 42 %, 69 %). Des interactions avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sont également attendues, notamment l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec eltrombopag, une réduction de la dose de statines doit être envisagée et une surveillance étroite des effets indésirables des statines doit être entreprise (voir rubrique 5.2).
Substrats OATP1B1 et BCRP
L'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de l'OATP1B1 (par exemple le méthotrexate) et de la BCRP (par exemple le topotécan et le méthotrexate) doit être entreprise avec prudence (voir rubrique 5.2).
Substrats du cytochrome P450
Dans les études utilisant des microsomes hépatiques humains, l'eltrombopag (jusqu'à 100 mcM) n'a montré aucune inhibition. in vitro des enzymes CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 et 4A9 / 11 et était un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9 mesuré en utilisant le paclitaxel et le diclofénac comme substrats de sonde. L'administration d'eltrombopag à 75 mg une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets masculins en bonne santé n'a pas inhibé ou induit le métabolisme des substrats de sonde pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'"humain. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue lors de la co-administration d'eltrombopag et de substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2).
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Aucune modification posologique n'est nécessaire lorsque eltrombopag est co-administré avec le télaprévir ou le bocéprévir.
La co-administration d'une dose unique d'eltrombopag 200 mg avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié l'exposition plasmatique au télaprévir.
La co-administration d'une dose unique d'eltrombopag 200 mg avec du bocéprévir 800 mg toutes les 8 heures n'a pas modifié l'ASC plasmatique (0-?) du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20 % et diminué la Cmax de 32 %. diminution de la Cmin n'a pas été établie : une surveillance clinique et biologique plus étroite est recommandée pour la suppression du VHC.
Effets d'autres médicaments sur eltrombopag
Cyclosporine
Des études in vitro ont montré qu'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP. Une réduction de l'exposition à l'eltrombopag a été observée avec l'administration concomitante de 200 mg et 600 mg de cyclosporine (inhibiteur de la BCRP) (voir rubrique 5.2. Une modification de la dose d'eltrombopag au cours du traitement est autorisée en fonction de la numération plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). La numération plaquettaire doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines lorsque eltrombopag est co-administré avec la cyclosporine. La dose d'eltrombopag peut devoir être augmentée en fonction des résultats de la numération plaquettaire.
Cations polyvalentes (chélation)
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) réduit l'ASC0-? eltrombopag plasmatique jusqu'à 70 % (IC à 90 % : 64 %, 76 %) et Cmax jusqu'à 70 % (IC à 90 % : 62 %, 76 %).
Eltrombopag doit être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après tout produit de type antiacide, produit laitier ou complément minéral contenant des cations polyvalents pour éviter une réduction significative de l'absorption d'eltrombopag due à la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Interaction avec la nourriture
L'administration de comprimés ou de poudre d'eltrombopag pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple, un repas comprenant des produits laitiers) a réduit significativement l'ASC0-? et la Cmax plasmatique d'eltrombopag. A l'inverse, administration d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou un aliment pauvre en calcium [
Lopinavir/ritonavir
L'administration concomitante d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une réduction de la concentration d'eltrombopag. Une étude chez 40 volontaires sains a démontré que l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag avec une dose répétée de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour entraînait une réduction de l'ASC (0-?) d'eltrombopag de 17 % (90 % IC : 6,6 % ; 26,6 %). Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée pour assurer une gestion clinique appropriée de la dose d'eltrombopag lorsque le traitement par lopinavir/ritonavir est initié ou interrompu.
Inhibiteurs et inducteurs du CYP1A2 et du CYP2C8
Eltrombopag est métabolisé par de multiples voies, dont le CYP1A2, le CYP2C8, l'UGT1A1 et l'UGT1A3 (voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme sont peu susceptibles d'affecter de manière significative les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, tandis que les médicaments qui inhibent ou induisent plusieurs enzymes peuvent augmenter (par exemple la fluvoxamine) ou diminuer (par exemple la rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Les résultats d'une étude pharmacocinétique d'interaction médicamenteuse montrent que la co-administration de doses répétées de bocéprévir 800 mg toutes les 8 heures ou de télaprévir 750 mg toutes les 8 heures avec une dose unique d'eltrombopag 200 mg n'a pas modifié l'exposition plasmatique d'eltrombopag. niveaux cliniquement significatifs.
Médicaments pour le traitement du PTI
Les médicaments utilisés dans les essais cliniques dans le traitement du PTI en association avec l'eltrombopag comprenaient des corticostéroïdes, du danazol et/ou de l'azathioprine, des immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et des immunoglobulines anti-D. La numération plaquettaire doit être surveillée lorsqu'eltrombopag est administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement du PTI, afin d'éviter que la numération plaquettaire ne se situe en dehors de la plage recommandée (voir rubrique 4.2).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation d'eltrombopag chez la femme enceinte Les études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Revolade n'est pas recommandé aux femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs.
L'heure du repas
On ne sait pas si eltrombopag/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré qu'eltrombopag est probablement excrété dans le lait (voir rubrique 5.3) ; par conséquent, un risque pour le nourrisson ne peut être exclu.Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre/s'abstenir du traitement par Revolade, en pesant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
La fertilité
La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions comparables à celles chez l'homme.Cependant, un risque pour l'homme ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eltrombopag a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables d'eltrombopag, y compris les étourdissements et le manque de vigilance, doivent être pris en compte lors de l'examen de la capacité du patient à effectuer des tâches qui nécessitent un jugement, des capacités motrices et cognitives.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans 4 essais cliniques contrôlés et 2 essais cliniques non contrôlés, 530 patients adultes atteints de PTI chronique ont été traités par eltrombopag%. La durée moyenne d'exposition à l'eltrombopag était de 260 jours.Les effets indésirables graves les plus importants étaient l'hépatotoxicité et les événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez au moins 10 % des patients comprenaient : maux de tête, anémie, diminution de l'appétit, insomnie, toux, nausées, diarrhée, alopécie, prurit, myalgie, fièvre, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème périphérique.
Dans 2 essais cliniques contrôlés, 171 patients pédiatriques atteints de PTI chronique ont été traités par eltrombopag. La durée médiane d'exposition était de 171 jours.Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires, indiqués dans le tableau suivant.
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints de PTI (≥ 3 % et plus que le placebo) étaient les infections respiratoires majeures, la rhinopharyngite, la toux, la diarrhée, la fièvre, la rhinite, les douleurs abdominales, les douleurs oropharyngées, les maux de dents, éruption cutanée, augmentation de l'AST et rhinorrhée.
Dans 2 essais cliniques contrôlés, 955 patients thrombocytopéniques infectés par le VHC ont été traités par eltrombopag. La durée médiane d'exposition était de 183 jours. Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient l'hépatotoxicité et les événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez au moins 10 % des patients étaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, insomnie, toux , nausées, diarrhée, alopécie, démangeaisons, myalgie, fièvre, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème périphérique.
La sécurité d'eltrombopag dans l'anémie aplasique sévère a été évaluée dans une étude clinique ouverte à un seul bras (N = 43) dans laquelle 12 patients (28 %) ont été traités pendant > 6 mois et 9 patients (21 %) ont été traités pendant > 1 an. Les effets indésirables graves les plus importants étaient la neutropénie fébrile et la septicémie / les infections. Les effets indésirables les plus fréquents survenus (chez au moins 10 % des patients) comprenaient : maux de tête, étourdissements, insomnie, toux, essoufflement, douleur oropharyngée, rhinorrhée , nausées, diarrhée, douleurs abdominales, augmentation des transaminases, ecchymoses, arthralgie, spasmes musculaires, douleurs dans les membres, fatigue, neutropénie fébrile et pyrexie.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables dans les études ITP chez l'adulte (N = 550), les études ITP pédiatriques (N = 107) et les études infectées par le VHC (N = 955), les études AOS (N = 43) et les rapports post-commercialisation sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA et fréquence .
Très fréquent (≥ 1/10)
Commun (≥ 1/100 à
Peu fréquent (≥ 1 / 1 000 à
Rare (≥ 1 / 10 000 à
Très rare (
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Population de l'essai clinique en ITP
Infections et infestations
Très commun
Rhinopharyngite ?, infections des voies respiratoires supérieures?
commun
Rhinite ?
Rare
Pharyngite, infections des voies urinaires, grippe, herpès buccal, pneumonie, sinusite, amygdalite, infections des voies respiratoires, gingivite, infection cutanée
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rare
Tumeur du tractus rectosigmoïde
Troubles du système sanguin et lymphatique
Rare
Anémie, anisocytose, éosinophilie, anémie hémolytique, leucocytose, myélocytose, thrombocytopénie, augmentation du taux d'hémoglobine, augmentation du nombre de neutrophiles en bande, diminution du taux d'hémoglobine, présence de myélocytes, augmentation du nombre de plaquettes, diminution du nombre de globules blancs.
Troubles du système immunitaire
Rare
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare
Anorexie, hypokaliémie, diminution de l'appétit, goutte, hypocalcémie, augmentation de l'acide urique dans le sang
Troubles psychiatriques
Rare
Troubles du sommeil, dépression, apathie, sautes d'humeur, pleurs faciles
Troubles du système nerveux
commun
Paresthésies
Rare
Hypoesthésie, somnolence, migraine, tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie, migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensorielle, troubles de la parole, neuropathie toxique, céphalée vasculaire
Troubles oculaires
commun
œil sec
Rare
Vision trouble, opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale, douleur oculaire, augmentation du larmoiement, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, diminution de l'acuité visuelle, déficience visuelle, anomalies des tests d'acuité visuelle, blépharite et kératoconjonctivite sèche
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Rare
Douleur aux oreilles, vertiges
Pathologies cardiaques
Rare
Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT de l'électrocardiogramme
Pathologies vasculaires
Rare
Thrombose veineuse profonde, embolie, bouffées vasomotrices, thrombophlébite superficielle, rougeur, hématome
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
commun
Toux ?, douleur oropharyngée ?, rhinorrhée ?
Rare
Embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, gêne nasale, cloques oropharynx, douleur oropharynx, trouble des sinus, syndrome d'apnée du sommeil
Problèmes gastro-intestinaux
commun
Nausées, diarrhée*, ulcérations buccales, maux de dents ?
* Très fréquent chez les patients pédiatriques ITP
Rare
Bouche sèche, vomissements, douleurs abdominales, glossodynie, saignement dans la bouche, tension abdominale, selles décolorées, flatulences, intoxication alimentaire, mouvements abdominaux fréquents, hématémèse, gêne buccale
Troubles hépatobiliaires
commun
Augmentation de l'alanine aminotransférase *, augmentation de l'aspartate aminotransférase *, hyperbilirubinémie, anomalies de la fonction hépatique
Rare
Cholestase, atteinte hépatique, hépatite, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse
* Une élévation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase peut se produire simultanément, bien qu'à une fréquence plus faible.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
commun
Rash, alopécie
Rare Hyperhidrose, démangeaisons généralisées, urticaire, dermatose, pétéchies, sueurs froides, érythème, mélanose, troubles de la pigmentation, décoloration de la peau, desquamation de la peau
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
commun
Myalgie, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, maux de dos
Rare
Faiblesse musculaire
Troubles rénaux et urinaires
Rare
Insuffisance rénale, leucocyturie, néphrite lupoïde, nycturie, protéinurie, augmentation de l'urée sanguine, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation du rapport protéine/créatinine
Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
commun
Ménorragie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
commun
Pyrexie ?
Rare
Douleur thoracique, sensation de chaleur, saignement au site d'injection parentérale, asthénie, sensation de nervosité, inflammation de la plaie, malaise, pyrexie, sensation de corps étranger
Tests diagnostiques
Rare
Augmentation de l'albumine sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation des protéines totales, diminution de l'albumine sanguine, augmentation du pH urinaire
Blessures, intoxications et complications liées aux procédures
Rare
Coup de soleil
? Effets indésirables supplémentaires observés dans les études de population pédiatrique (1 à 17 ans)
Population d'essai clinique infectée par le VHC (en association avec un traitement antiviral à l'interféron et à la ribavirine)
Infections et infestations
commun
Infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès buccal, gastro-entérite, pharyngite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
commun
Tumeur maligne du foie
Troubles du système sanguin et lymphatique
Très commun
Anémie
commun lymphopénie, anémie hémolytique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très commun
Diminution de l'appétit
commun
Hyperglycémie, perte de poids anormale
Troubles psychiatriques
Très commun
Insomnie
commun
Dépression, anxiété, troubles du sommeil, confusion, agitation
Troubles du système nerveux
Très commun
Mal de tête
commun
Vertiges, troubles de l'attention, dysgueusie, encéphalopathie hépatique, léthargie, troubles de la mémoire, paresthésie
Troubles oculaires
commun
Cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère scléral, hémorragie rétinienne
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
commun
Vertiges
Pathologies cardiaques
commun
Palpitations
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très commun
La toux
commun
Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée à l'effort, toux productive
Problèmes gastro-intestinaux
Très commun
Nausées, diarrhée
commun
Vomissements, ascite, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, bouche sèche, constipation, distension abdominale, maux de dents, stomatite, reflux œsophagien, hémorroïdes, gêne abdominale, gastrite, varices œsophagiennes, stomatite aphteuse, varices œsophagiennes
Troubles hépatobiliaires
commun
Hyperbilirubinémie, ictère, thrombose de la veine porte, insuffisance hépatique, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très commun
Démangeaisons, alopécie
commun
Éruption cutanée, peau sèche, eczéma, éruption prurigineuse, érythème, hyperhidrose, démangeaisons généralisées, sueurs nocturnes, lésions cutanées
Rare
Décoloration de la peau, hyperpigmentation de la peau
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très commun
Myalgie
commun
Arthralgie, spasmes musculaires, maux de dos, douleurs aux extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses
Troubles rénaux et urinaires
Rare
Dysurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très commun
Fièvre, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons, œdème périphérique
commun
Irritabilité, douleur, malaise, réactions au site d'injection, douleur thoracique non cardiaque, œdème, éruption cutanée au site d'injection, gêne thoracique, prurit au site d'injection
Tests diagnostiques
commun
Augmentation de la bilirubine sanguine, perte de poids, diminution du nombre de globules blancs, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du rapport international normalisé (INR), allongement du temps de céphaline activé, augmentation de la glycémie, diminution de l'albumine sanguine, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme
Population de l'étude clinique dans les SAA
Troubles du système sanguin et lymphatique
commun
Neutropénie, infarctus splénique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
commun
Surcharge en fer, perte d'appétit, hypoglycémie, augmentation de l'appétit
Troubles psychiatriques
Très commun
Insomnie
commun
Anxiété dépression
Troubles du système nerveux
Très commun
Maux de tête, vertiges
commun
Syncope
Troubles oculaires
commun
Sécheresse oculaire, démangeaisons oculaires, cataracte, ictère oculaire, vision floue, déficience visuelle, corps flottants
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très commun
Toux, dyspnée, douleur oropharynx, rhinorrhée
commun
Épistaxis
Problèmes gastro-intestinaux
Très commun
Douleurs abdominales, diarrhée, nausées
commun
Saignement gingival, ampoules de la muqueuse buccale, douleur buccale, vomissements, gêne abdominale, douleur abdominale, constipation, distension abdominale, dysphagie, selles décolorées, langue enflée, troubles de la motilité intestinale, flatulence
Troubles hépatobiliaires
Très commun
Augmentation des transaminases
commun
Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie), ictère
Pas connu
Lésion hépatique d'origine médicamenteuse *
* Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été rapportés chez des patients atteints de PTI et de VHC
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très commun
Ecchymoses
commun
Pétéchies, éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, lésions cutanées, éruption maculaire
Rare
Décoloration de la peau, hyperpigmentation de la peau
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très commun
Arthralgie, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités
commun
Mal de dos, myalgie, douleur osseuse
Troubles rénaux et urinaires
commun
Chromaturie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très commun
Fatigue, neutropénie fébrile, pyrexie
commun
Asthénie, œdème périphérique, frissons, malaise
Tests diagnostiques
commun
Augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine
Description des effets indésirables sélectionnés
Événements thrombotiques / thromboemboliques (ETO)
Dans 3 essais cliniques contrôlés et 2 non contrôlés, parmi les patients adultes atteints de PTI chronique recevant eltrombopag (n = 446), 17 sujets ont présenté un total de 19 événements thromboemboliques, qui comprenaient (par ordre de fréquence décroissante) une thrombose veineuse profonde (n = 6) , embolie pulmonaire (n = 6), infarctus aigu du myocarde (n = 2), infarctus cérébral (n = 2), embolie (n = 1) (voir rubrique 4.4).
Dans une étude contrôlée par placebo (n = 288, population de sécurité), après 2 semaines de traitement en vue d'interventions invasives, 6 des 143 (4 %) patients adultes atteints d'une maladie hépatique chronique recevant eltrombopag ont présenté 7 ETO du système veineux porte. et 2 des 145 sujets (1 %) dans le groupe placebo ont eu 3 ETO. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag avaient des ETO avec une numération plaquettaire > 200 000/μl.
Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les sujets ayant subi une ETO, à l'exception d'une numération plaquettaire ≥ 200 000/microlitre (voir rubrique 4.4).
Dans des études contrôlées chez des patients thrombocytopéniques infectés par le VHC (n = 1439), 38 des 955 (4 %) sujets traités par eltrombopag ont eu des ETO et 6 des 484 sujets (1 %) du groupe placebo ont eu des ET. La thrombose de la veine porte était l'ETO la plus fréquente dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag contre
Insuffisance hépatique (utilisation avec interféron)
Les patients atteints d'hépatite chronique par le VHC atteints de cirrhose peuvent présenter un risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alpha. Dans 2 essais cliniques contrôlés menés chez des patients thrombocytopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) que dans le bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un faible taux d'albumine (≤ 35 g/L) ou un score MELD ≥ 10 à l'inclusion, il y avait un risque trois fois plus élevé de décompensation hépatique et un risque accru d'événement indésirable mortel par rapport à ceux ayant une maladie hépatique moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après un examen attentif des bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de décompensation hépatique (voir rubrique 4.4).
Thrombocytopénie après arrêt du traitement
Dans les 3 essais cliniques contrôlés par ITP, des diminutions transitoires de la numération plaquettaire en dessous des valeurs initiales après l'arrêt du traitement ont été observées respectivement chez 8 % du groupe eltrombopag et 8 % du groupe placebo (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Au cours du programme, aucun patient n'a présenté d'anomalies de la moelle osseuse cliniquement significatives ou de signes cliniques indiquant un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients atteints de PTI, le traitement par eltrombopag a été interrompu en raison de la réticuline osseuse de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).
Anomalies cytogénétiques
Dans l'étude clinique ouverte à un seul bras sur le SAA, les patients ont subi des ponctions de moelle osseuse pour évaluer les anomalies cytogénétiques. Une nouvelle anomalie cytogénétique a été rapportée chez huit (19 %) patients, dont 5 patients chez lesquels une altération du chromosome 7. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), des anomalies cytogénétiques ont été trouvées chez 4/28 (14 %) et 4/62 (6 %) sujets respectivement.
Tumeurs hématologiques
Chez trois (7%) patients de l'étude clinique ouverte sur le SAA à un seul bras, un SMD a été diagnostiqué après traitement par eltrombopag, dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), un SMD ou une LAM a été diagnostiqué chez 1 / 28 (4 %) et 1/62 (2 %) des sujets dans chaque étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site Internet : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
En cas de surdosage, la numération plaquettaire peut augmenter de manière excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. En cas de surdosage, il faut envisager l'administration orale d'une préparation contenant un cation métallique, comme les préparations de calcium, d'aluminium ou de magnésium, pour chélater eltrombopag et ainsi limiter son absorption. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée. doit être redémarré selon les recommandations posologiques et d'administration (voir rubrique 4.2).
Dans les essais cliniques, il y a eu un rapport de surdosage dans lequel le sujet a ingéré 5000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés comprenaient une éruption cutanée légère, une bradycardie transitoire, une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT et de la fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le jour 2 et le jour 18 après l'ingestion avaient un pic d'AST à 1,6 fois l "LSN et d'ALT à 3,9 fois l" LSN, et la bilirubine totale à 2,4 fois l "LSN. La numération plaquettaire était de 672 000/μl au jour 18 après l'ingestion et la numération plaquettaire maximale était de 929 000/μl. Tous les événements se sont résolus sans séquelles après le traitement.
Étant donné qu'eltrombopag n'est pas significativement excrété par les reins et qu'il est fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas être une méthode efficace pour augmenter l'élimination d'eltrombopag.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques.
Code ATC : B02BX 05.
Mécanisme d'action
La thrombopoïétine (TPO) est la principale cytokine impliquée dans la régulation de la mégacarypoïèse et la production de plaquettes, et est le ligant endogène du récepteur de la TPO (TPO-R). Eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire de la TPO-R humaine et initie la cascade de signaux similaire mais non identique à celle de la TPO endogène, induisant la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices de la moelle osseuse.
Efficacité et sécurité cliniques
Études sur la thrombocytopénie chronique auto-immune (idiopathique) (PTI)
Deux études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études ouvertes, REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué l'innocuité et l'efficacité d'eltrombopag chez des patients adultes ayant déjà été traités ITP chronique.
Globalement, eltrombopag a été administré à 277 patients atteints de PTI pendant au moins 6 mois et à 202 patients pendant au moins 1 an.
Études contrôlées contre placebo en double aveugle
RAISE : 197 patients atteints de PTI ont été randomisés dans un rapport 2 : 1 pour recevoir eltrombopag (n = 135) et un placebo (n = 62), et la randomisation a été stratifiée par splénectomie, utilisation initiale pour le TPI et numération plaquettaire initiale. ajusté au cours de la période de traitement de 6 mois en fonction de la numération plaquettaire individuelle.Tous les patients ont commencé par eltrombopag 50 mg. Du jour 29 à la fin du traitement, à partir du jour 15 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤ 25 mg et 29 à 53 % reçu 75 mg.
De plus, les patients pourraient progressivement arrêter les médicaments ITP concomitants et recevoir des traitements de secours conformément aux directives de traitement locales. Plus de la moitié de tous les patients de chaque groupe de traitement ont eu ≥ 3 traitements ITP antérieurs et 36% ont eu une splénectomie antérieure.
La numération plaquettaire médiane à l'inclusion était de 16 000/μl pour les deux groupes de traitement et dans le groupe eltrombopag, elle est restée supérieure à 50 000/μl à toutes les visites pendant le traitement, à partir du jour 15 ; cependant, la numération plaquettaire médiane dans le groupe placebo est restée
La réponse de la numération plaquettaire entre 50 000 et 400 000 / l en l'absence de traitement de rattrapage a été obtenue par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe eltrombopag au cours de la période de traitement de 6 mois, p
Tableau 4 : Résultats secondaires d'efficacité de l'étude RAISE
a Modèle de régression logistique ajusté pour les variables de stratification aléatoires
b 21 patients sur 63 (33 %) traités par eltrombopag qui prenaient un médicament de base du PTI ont définitivement arrêté tous les médicaments de base du PTI.
Au départ, plus de 70 % des patients atteints de PTI dans chaque groupe de traitement ont signalé des saignements de tout type (WHO Grade 1-4) et plus de 20 % ont signalé des saignements cliniquement significatifs (WHO Grade 2-4) , respectivement. La proportion de patients traités par eltrombopag présentant des saignements de tout type (grades 1 à 4) et des saignements cliniquement significatifs (grades 2 à 4) a diminué d'environ 50 % par rapport à la valeur initiale du jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois. .
TRA100773B : L "point final l'efficacité primaire était la proportion de répondeurs, définis comme des patients atteints de PTI qui présentaient une augmentation de la numération plaquettaire à ≥ 50 000/l au jour 43 par rapport à une valeur initiale de 200 000/μl ont été considérés répondeurs, ceux qui ont abandonné pour toute autre raison ont été considérés non-répondeurs quel que soit le nombre de plaquettes. Au total, 114 patients atteints de PTI chronique précédemment traités ont été randomisés 2:1 pour recevoir eltrombopag (n = 76) et un placebo (n = 38).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude TRA100773B
a - Modèle de régression logistique ajusté pour les variables de stratification aléatoires
Dans RAISE et TRA100773B, la réponse à l'eltrombopag par rapport au placebo était similaire quel que soit le médicament ITP utilisé, la splénectomie et la numération plaquettaire initiale (≤ 15 000 / l,> 15 000 / l) lors de la randomisation.
Dans les études RAISE et TRA100773B dans le sous-groupe de patients atteints de PTI avec une numération plaquettaire initiale ≤ 15 000/l, le niveau requis (> 50 000/l) de la numération plaquettaire médiane n'a pas été atteint, bien que dans les deux études 43 % de ces patients traités par eltrombopag répondu à la fin de la période de traitement de 6 semaines. De plus, dans l'étude RAISE, 42 % des patients avec une numération plaquettaire initiale ≤ 15 000/μl traités par eltrombopag ont répondu à la fin de la période de traitement de 6 mois. Quarante-deux à 60 % des patients traités par eltrombopag dans l'étude RAISE ont reçu 75 mg du jour 29 à la fin du traitement.
Une étude ouverte à doses répétées (3 cures de 6 semaines de traitement, entrecoupées de 4 semaines sans traitement) a montré que l'utilisation épisodique avec plusieurs cures d'eltrombopag n'entraînait pas de réduction de la réponse.
Eltrombopag a été administré à 302 patients atteints de PTI dans l'étude de continuation en ouvert EXTEND (TRA105325), 218 patients terminés 1 an, 180 terminés 2 ans, 107 terminés 3 ans, 75 terminés 4 ans, 34 terminés 5 ans et 18 terminés 6 ans. La numération plaquettaire médiane au départ était de 19 000/μl avant l'administration d'eltrombopag. Les numérations plaquettaires médianes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 ans de l'étude étaient de 85 000/microlitre, 85 000/microlitre, 105 000/microlitre, 64 000/microlitre, 75 000/microlitre, 119 000/microlitre et 76 000/ microlitre microlitre, respectivement.
Aucune étude clinique n'a été menée comparant eltrombopag à d'autres options thérapeutiques (par exemple, la splénectomie). La sécurité à long terme d'eltrombopag doit être prise en compte avant le début du traitement.
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les sujets pédiatriques ont été évaluées dans deux études. TRA115450 (PETIT2) : Le critère d'évaluation principal était la réponse soutenue, définie comme la proportion de sujets traités par eltrombopag, par rapport au placebo, qui ont atteint une numération plaquettaire ≥ 50 000 / mcl pendant au moins 6 des 8 semaines (en l'absence de traitement de rattrapage), entre les semaines 5 et 12 au cours de la période randomisée en double aveugle Sujets qui avaient reçu un diagnostic de PTI chronique depuis au moins 1 an et qui étaient réfractaires ou en rechute à au moins un traitement antérieur du PTI ou incapables de poursuivre d'autres traitements du PTI pour une raison et avaient une numération plaquettaire
Dans l'ensemble, un pourcentage significativement plus élevé de sujets du groupe eltrombopag (40 %) a atteint le critère d'évaluation principal (rapport de cotes : 18,0 [IC à 95 % : 2,3 ; 140,9] p
Tableau 6 : Taux de réponse plaquettaire soutenue selon l'âge de la cohorte chez les sujets pédiatriques atteints de PTI chronique
Statistiquement, moins de sujets traités par eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée que les sujets traités par placebo (19 % [12/63] vs 24 % [7/29], p = 0,032).
Au départ, 71 % des sujets du groupe eltrombopag et 69 % du groupe placebo ont signalé des saignements (grades 1 à 4 de l'OMS).À la semaine 12, la proportion de sujets traités par eltrombopag qui ont signalé des saignements a diminué de moitié par rapport à la valeur initiale (36 %). En comparaison, à la semaine 12, 55 % des sujets traités par placebo n'ont signalé aucun saignement.
Les sujets ont été autorisés à réduire ou à interrompre le traitement ITP de fond uniquement pendant la phase ouverte de l'étude, et 53 % (8/15) des sujets ont pu réduire (n = 1) ou interrompre (n = 7) le traitement de base pour ITP, principalement des corticostéroïdes, sans besoin de traitement de secours.
TRA108062 (PETIT): Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de sujets ayant atteint une numération plaquettaire ≥ 50 000 / mcl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les sujets étaient réfractaires ou ont rechuté à au moins un traitement ITP antérieur et avec une plaquette
Dans l'ensemble, un pourcentage significativement plus élevé de sujets du groupe eltrombopag (62 %) a atteint le critère d'évaluation principal (rapport de cotes : 4,3 [IC à 95 % : 1,4, 13,3] p = 0,011).
Une réponse soutenue a été observée chez 50 % des répondants initiaux à 20 semaines sur 24 dans l'étude PETIT 2 et à 15 semaines sur 24 dans l'étude PETIT.
Études sur la thrombocytopénie associée à l'hépatite chronique VHC
L'efficacité et l'innocuité d'eltrombopag dans le traitement de la thrombocytopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo. 2b plus ribavirine. Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, des patients avec une numération plaquettaire dépistée ont été inclus (
Les caractéristiques de la maladie au départ étaient similaires dans les deux études et concordaient avec celles de la population de patients infectés par le VHC atteints de cirrhose compensée. La plupart des patients avaient un VHC de génotype 1 (64 %) et présentaient une fibrose/cirrhose en pont. Trente et un pour cent des patients avaient déjà été traités par des traitements contre l'infection par le VHC, principalement l'interféron pégylé plus la ribavirine. La numération plaquettaire médiane à l'inclusion était de 59 500/μl dans les deux groupes de traitement : 0,8 %, 28 % et 72 % des patients recrutés avaient des plaquettes compte
Les études se composaient de deux phases - une phase de prétraitement antiviral et une phase de traitement antiviral. Au cours de la phase de prétraitement antiviral, les sujets ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter la numération plaquettaire à ≥ 90 000 / mcl pour ENABLE 1 et ≥ 100 000 / mcl pour ENABLE 2. Temps médian pour atteindre l'objectif de numération plaquettaire ≥ 90 000 / mcl (ENABLE 1 ) ou ≥ 100 000 / mcl (ENABLE 2) était de 2 semaines.
L"point final l'efficacité principale pour les deux études était une réponse virologique soutenue (soutenu réponse virologique, RVS), défini comme le pourcentage de patients infectés par le VHC avec un ARN du VHC indétectable 24 semaines après la fin de la période de traitement planifiée.
Dans les deux études infectées par le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n = 201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux traités par placebo (n = 65, 13 %) (voir Tableau 7). L'amélioration de la proportion de patients obtenant une RVS était cohérente dans tous les sous-groupes dans les strates de randomisation (numération plaquettaire de base (vs. > 50 000), charge virale (vs. ≥ 800 000 UI/mL) et génotype (2/3 vs. 1/4/6).
Tableau 7 : Réponse virologique des patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2
a Eltrombopag administré en association avec le peginterféron alfa-2a (180 g une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; pendant 24 semaines pour les génotypes 2/3) plus la ribavirine (à partir de 800
à 1200 mg par jour en 2 prises par voie orale)
b Eltrombopag administré en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 mcg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1/4/6 ; pendant 24 semaines pour le génotype 2/3) plus la ribavirine (800 à 1400 mg par voie orale à diviser en 2 prises)
c La numération plaquettaire cible était ≥ 90 000 / mcl pour ENABLE 1 et ≥ 100 000 / mcl pour ENABLE 2. Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant 2 sujets ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir un traitement antiviral.
valeur d p versus placebo
et 64 % des sujets participant aux études ENABLE 1 et ENABLE 2 avaient le génotype 1
F Post-hoc analyses
D'autres observations secondaires des études comprenaient les éléments suivants : significativement moins de patients traités par eltrombopag ont arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport à ceux traités par placebo (45 % vs. 60%, p = contre 27%). Le traitement par eltrombopag a retardé et diminué le nombre de réductions de dose de peginterféron.
Anémie aplasique sévère
Eltrombopag a été étudié dans une étude clinique monobras, monocentrique, ouverte chez 43 patients atteints d'anémie aplasique sévère avec thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur (IST) antérieur et avec une numération plaquettaire ≤ 30 000/μl.
La plupart des sujets, 33 (77 %), étaient considérés comme ayant une « maladie réfractaire primaire », définie comme « l'absence d'une première réponse adéquate au traitement immunosuppresseur dans n'importe quelle lignée. Les 10 sujets restants avaient une réponse plaquettaire insuffisante sur traitements antérieurs. Tous les 10 reçus avaient subi au moins 2 schémas thérapeutiques immunosuppresseurs antérieurs, et 50 % avaient reçu au moins 3 schémas thérapeutiques immunosuppresseurs antérieurs. Patients ayant reçu un diagnostic d'anémie
Fanconi, infection ne répondant pas à une thérapie appropriée, un clone HPN dans les neutrophiles de taille ≥ 50 %, ont été exclus de l'étude.
Au départ, la numération plaquettaire médiane était de 20 000 / l, l'hémoglobine était de 8,4 g / dL, la numération absolue des neutrophiles était de 0,58 x 109 / l et la numération absolue des réticulocytes était de 24,3 x 109 / 1. Quatre-vingt-six pour cent des patients étaient dépendants des érythrocytes. et 91 % étaient dépendants des transfusions de plaquettes. La plupart des patients (84 %) avaient reçu au moins 2 traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients présentaient des anomalies cytogénétiques à l'inclusion.
Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique évaluée après 12 semaines de traitement par eltrombopag.La réponse hématologique était définie comme l'atteinte d'un ou plusieurs des critères suivants : 1) augmentation de la numération plaquettaire à 20 000/μl au-dessus de la valeur initiale ou numération plaquettaire stable avec un minimum de 8 semaines ; 2) une augmentation du taux d'hémoglobine > 1,5 g/dl, ou une diminution des transfusions de ≥ 4 unités de globules rouges (GR) pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du nombre absolu de neutrophiles (NAN) de 100 % ou augmentation de l'ANC > 0,5 x 109/L.
Le taux de réponse hématologique a été de 40 % (17/43 patients ; IC à 95 % 25, 56), et la majorité des réponses se sont limitées à une seule ligne (13 / 17,76 %) alors que 3 réponses ont été enregistrées. -réponse linéaire à la semaine 12. Eltrombopag a été arrêté après 16 semaines en l'absence de réponse hématologique ou d'indépendance transfusionnelle.Les répondeurs ont poursuivi le traitement dans une phase d'extension de l'étude.Un total de 14 patients a participé à la phase d'extension de l'étude. Neuf de ces patients ont obtenu une réponse multilinéaire, 4 sur 9 ont continué le traitement et 5 ont diminué progressivement avec le traitement par eltrombopag et le maintien de la réponse (suivi). médiane : 20,6 mois, intervalle : 5,7 à 22,5 mois) Les 5 patients restants ont arrêté le traitement, trois en raison d'une rechute observée lors de la visite du troisième mois de la phase d'extension.
Au cours du traitement par eltrombopag, 59 % (23/39) sont devenus indépendants de la transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27 % (10/37) sont devenus indépendants de la transfusion de GR (56 jours sans transfusion de GR). La plus longue période sans transfusion de plaquettes pour les non-répondeurs était de 27 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion de plaquettes pour les répondeurs était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion d'érythrocytes pour les répondeurs était de 266 jours (médiane).
Plus de 50 % des répondeurs qui étaient dépendants des transfusions au départ présentaient une réduction de plus de 80 % du besoin de transfusions de plaquettes et de globules rouges par rapport au départ.
Les résultats préliminaires d'une étude de soutien (étude ELT116826), une étude en cours non randomisée, de phase II, à un seul bras, en ouvert chez des sujets réfractaires atteints de SAA, ont montré des résultats cohérents. Les données sont limitées à 21 des 60 patients prédits, et une réponse hématologique a été observée chez 52 % des patients à 6 mois. Des réponses multilinéaires ont été rapportées chez 45 % des patients.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique
Les données de concentration plasmatique d'Eltrombopag - temps recueillies chez 88 patients atteints de PTI dans TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données de 111 sujets adultes sains dans une analyse pharmacocinétique de population. Des estimations des valeurs plasmatiques de l'ASC (0-?) et de la Cmax de l'eltrombopag chez les patients atteints de PTI sont présentées (tableau 8).
Tableau 8 : Moyenne géométrique (intervalle de confiance à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques d'eltrombopag à l'état d'équilibre chez les adultes atteints de PTI
a - Estimations de l'ASC (0-?) et de la Cmax basées sur les valeurs pharmacocinétiques post-hoc de la population.
Les données sur les concentrations plasmatiques d'eltrombopag au cours du temps recueillies chez 590 sujets infectés par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922 / ENABLE 1 et TPL108390 / ENABLE 2 ont été combinées avec les données de patients infectés par le VHC inclus dans l'étude de phase II TPL102357 et de sujets adultes sains dans un Analyse pharmacocinétique de population Les estimations de la Cmax et de l'ASC plasmatique d'eltrombopag (0-?) chez les patients infectés par le VHC inclus dans les études de phase 3 sont répertoriées pour chaque dose dans le Tableau 9.
Tableau 9 Moyenne géométrique (IC à 95 %) allo régime permanent Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques d'eltrombopag chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHC
Données présentées sous forme de moyenne géométrique (IC à 95 %).
ASC (0-?) et Cmax basées sur des estimations post-hoc pharmacocinétique de population à la dose la plus élevée dans les données de chaque patient.
Absorption et biodisponibilité
Eltrombopag est absorbé avec un pic de concentration survenant 2 à 6 heures après l'administration orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant des cations polyvalents, tels que les produits laitiers et les suppléments minéraux, réduit significativement l'exposition à l'eltrombopag (voir rubrique 4.2).. Dans une étude de biodisponibilité relative chez l'adulte, la poudre d'eltrombopag pour suspension buvable a atteint une ASC plasmatique supérieure de 22 % (0-?) par rapport à la formulation en comprimés. La biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'humain n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire et des métabolites excrétés dans les fèces, l'absorption orale de substances apparentées au médicament après l'administration d'une dose unique d'une solution de 75 mg d'eltrombopag a été estimée à moins 52%.
Distribution
Eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99,9%), principalement à l'albumine.Eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P ou de l'OATP1B1.
Biotransformation
Eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude humaine radiomarquée, l'eltrombopag représente environ 64 % de l'ASC0-? concentration plasmatique de charbon radiomarqué. Des métabolites mineurs dus à la glucuronidation et à l'oxydation ont également été trouvés. Éducation in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif de l'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronidation, et les bactéries du tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables du clivage.
Élimination
Une fois absorbé, eltrombopag est largement métabolisé. La voie prédominante d'excrétion d'eltrombopag est via les fèces (59 %) avec 31 % de la dose retrouvée dans l'urine sous forme de métabolites. Le composé inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans l'urine. L'eltrombopag inchangé excrété dans les selles représente environ 20 % de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique d'eltrombopag est d'environ 21 à 32 heures.
Interactions pharmacocinétiques
Sur la base d'une étude chez l'homme avec eltrombopag radiomarqué, la glucuronidation joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'eltrombopag. Des études sur le microsome hépatique humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme les enzymes responsables de la glucuronidation de l'eltrombopag. Eltrombopag est un inhibiteur de plusieurs enzymes UGT. in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant une glucuronisation ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes UGT individuelles dans la glucuronisation d'eltrombopag et des médicaments co-administrés potentiels.
Environ 21 % d'une dose d'eltrombopag pourraient subir un métabolisme oxydatif. Des études sur des microsomes hépatiques humains ont identifié le CYP1A2 et le CYP2C8 comme les enzymes responsables de l'oxydation d'eltrombopag.Eltrombopag n'inhibe ni n'induit les enzymes CYP sur la base des données in vitro et in vivo (voir rubrique 4.5)
Éducation in vitro ont démontré qu'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et est un inhibiteur du transporteur BCRP et qu'eltrombopag dans une étude d'interaction clinique augmente l'exposition à l'OATP1B1 et à la BCRP du substrat de la rosuvastatine (voir rubrique 4.5). réduction de 50 % de la dose de statines recommandée. L'administration concomitante de 200 mg de cyclosporine (inhibiteur de BCRP) a réduit la Cmax et l'ASCinf d'eltrombopag de 25 % et 18 %, respectivement. L'administration concomitante de 600 mg de cyclosporine a réduit la Cmax et l'ASCinf d'eltrombopag de 39 % et 24%, respectivement.
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag en comprimés avec un repas standard riche en calories, un petit-déjeuner riche en graisses comprenant des produits laitiers, a réduit l'ASC0-? plasmatique moyenne d'eltrombopag de 59 % et la Cmax moyenne de 65 %.
L'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modérément lipidique et calorique a réduit l'ASC0-? plasmatique moyenne d'eltrombopag de 75 % et la Cmax moyenne de 79 %. Cette diminution de l'exposition a été atténuée lorsque une dose unique de 25 mg de poudre d'eltrombopag pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (ASC0-? moyenne diminuée de 20 % et Cmax moyenne de 14 %).
Les aliments à faible teneur en calcium (fruits, jambon maigre, bœuf et jus de fruits sans calcium, magnésium ou fer ajoutés), le lait de soja sans ajout et le blé n'ont pas d'impact significatif sur l'exposition plasmatique d'eltrombopag, quelle que soit la teneur en calories et en matières grasses (voir rubrique 4.2). et 4.5).
Populations particulières de patients
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag à des sujets adultes atteints d'insuffisance rénale. Après l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-? de l'eltrombopag était inférieure de 32 % à 36 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée et de 60 % inférieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux volontaires sains. variabilité et un chevauchement significatif des expositions entre les patients atteints d'insuffisance rénale et les volontaires sains. Les concentrations d'eltrombopag libre (actif) pour ce médicament fortement lié aux protéines n'ont pas été mesurées. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent utiliser eltrombopag avec prudence et sous surveillance étroite, par exemple en réalisation d'une analyse de la créatinine sérique et/ou d'urine (voir rubrique 4.2). L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez les sujets présentant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag à des sujets adultes présentant une insuffisance hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-? d'eltrombopag était 41 % plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, et 80 à 93 % plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée à modérée sévère, par rapport aux volontaires sains. Il y avait une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des expositions entre les patients atteints d'insuffisance hépatique et les volontaires sains. Les concentrations d'eltrombopag libre (actif) pour ce médicament fortement lié aux protéines n'ont pas été mesurées.
L'influence de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'eltrombopag après administration répétée a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population chez 28 adultes en bonne santé et 714 patients atteints d'insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients atteints d'une maladie du foie chronique d'autre étiologie). Parmi ces 714 patients, 642 présentaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée et 2 une insuffisance hépatique sévère. Comparativement aux volontaires sains, les patients atteints d'insuffisance hépatique légère avaient des valeurs plasmatiques d'ASC (0-?) d'eltrombopag supérieures à environ 111 % (IC à 95 % : 45 % à 283 %) et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avaient des valeurs plasmatiques d'ASC d'eltrombopag ( 0-?) supérieur à environ 183 % (IC à 95 % : 90 % à 459 %).
Par conséquent, eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de PTI présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥ 5) à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque identifié de thrombose de la veine porte (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pour les patients infectés par le VHC, commencez eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Course
L'influence de l'origine ethnique est-asiatique sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population chez 111 adultes en bonne santé (31 est-asiatiques) et 88 patients atteints de PTI (18 est-asiatiques). comme les Japonais, les Chinois, les Taïwanais et les Coréens) avaient des valeurs d'AUC plasmatique d'eltrombopag (0-?) environ 49 % plus élevées que les patients non-asiatiques, à prédominance caucasienne (voir rubrique 4.2).
L'influence de l'origine ethnique d'Asie de l'Est (comme les Chinois, les Japonais, les Taïwanais, les Coréens et les Thaïlandais) sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population chez 635 patients infectés par le VHC (145 Asiatiques de l'Est et 69 Asiatiques du Sud-Est). Selon l'analyse pharmacocinétique, les patients d'origine ethnique d'Asie de l'Est avaient des valeurs d'ASC (0-?) plasmatiques d'eltrombopag environ 55 % plus élevées que les patients d'autres races, dont ils étaient à prédominance caucasienne (voir rubrique 4.2).
Sexe
L'influence du sexe sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population chez 111 adultes en bonne santé (14 femmes) chez 88 patients atteints de PTI (57 femmes). Sur la base d'estimations issues d'analyses pharmacocinétiques de population, les patientes atteintes de PTI avaient des valeurs d'ASC (0-?) plasmatiques d'eltrombopag environ 23 % plus élevées que les patients de sexe masculin, sans ajustement pour les différences de poids corporel.
L'influence du sexe sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population chez 635 patients infectés par le VHC (260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patientes infectées par le VHC présentaient des valeurs plasmatiques d'ASC (0-?) d'eltrombopag environ 41 % plus élevées que les patients de sexe masculin.
Âge
L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et 41 patients atteints d'une maladie hépatique chronique d'autre étiologie avec une tranche d'âge de 19 ans. utilisation d'eltrombopag chez les patients 75 ans. Sur la base des estimations du modèle, les patients âgés (≥ 65 ans) avaient des valeurs d'ASC (0-?) plasmatiques d'eltrombopag environ 41 % plus élevées que les patients plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée chez 168 sujets pédiatriques atteints de PTI dans deux études une fois par jour, TRA108062 / PETIT et TRA115450 / PETIT-2. La clairance plasmatique apparente d'eltrombopag après administration orale (CL/F) augmentait avec l'augmentation du poids corporel.
Les effets de la race et du sexe sur les estimations plasmatiques de CL/F d'eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients pédiatriques atteints de PTI d'Asie de l'Est présentaient une ASC plasmatique d'eltrombopag (0-?) d'environ 43 % plus élevée que les patients non-asiatiques. .
Les paramètres pharmacocinétiques d'eltrombopag chez les sujets pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10. Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la concentration plasmatique d'eltrombopag chez des sujets pédiatriques atteints de PTI (schéma posologique de 50 mg une fois par jour)
Données présentées sous forme de moyenne géométrique (IC à 95 %). L'ASC (0-?) et la Cmax sont basées sur des estimations pharmacocinétiques de population post hoc.
05.3 Données de sécurité précliniques
Eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat ou le chien en raison de la spécificité du récepteur unique de la TPO. Par conséquent, les données dérivées de ces animaux ne représentent pas un modèle complet pour évaluer les effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie d'eltrombopag chez l'homme. études reproductives et cancérigènes.
Des cataractes liées au traitement ont été détectées chez les rongeurs et étaient dépendantes de la dose et du temps. À des expositions supérieures à 6 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes atteints de PTI à une dose de 75 mg/jour et à des expositions 3 fois supérieures à l'exposition clinique humaine chez les patients adultes infectés par le VHC à 100 mg/jour, les expositions basées sur l'ASC, les cataractes ont été observé chez la souris après 6 semaines et chez le rat après 28 semaines de traitement.A des expositions supérieures ou égales à 4 fois l'exposition clinique humaine chez les patients ITP à 75 mg/jour et des expositions 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à un dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC, des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines et chez le rat après 39 semaines de traitement. Aux doses non tolérées chez les rats juvéniles en pré-sevrage administrés du 4e au 32e jour (environ 2 ans chez l'homme à la fin de la période d'administration), des opacités oculaires (histologie non réalisée) ont été observées à doses égales de 75 mg/jour à 9 fois l'exposition clinique humaine maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI, sur la base de l'ASC. Cependant, aucune cataracte n'a été observée chez les rats juvéniles ayant reçu des doses tolérées de 5 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques atteints de PTI, sur la base de l'ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez les chiens adultes après 52 semaines de traitement (2 fois l'exposition clinique chez l'homme chez l'adulte). ou chez les patients pédiatriques atteints de PTI à la dose de 75 mg/jour et équivalente à l'exposition clinique chez l'homme chez les patients infectés par le VHC à la dose de 100 mg/jour, sur la base de l'ASC).
Dans les études chez la souris et le rat d'une durée allant jusqu'à 14 jours, une toxicité tubulaire rénale a été observée à des expositions qui étaient généralement associées à la morbidité et à la mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez la souris à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets étaient moins graves à des doses plus faibles et étaient caractérisés par une gamme de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible était de 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez les patients adultes ou pédiatriques ITP à 75 mg/jour et 0,6 fois L. exposition clinique humaine chez les patients VHC à la dose de 100 mg/jour, expositions sur la base de l'ASC. Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines ou chez le chien après 52 semaines à des expositions 4 et 2 fois supérieures à l'exposition clinique. avec ITP à la dose de 75 mg/jour et à des expositions 2 fois et équivalentes à l'exposition clinique humaine chez les patients atteints du VHC à la dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC.
Une dégénérescence et/ou une nécrose des hépatocytes, souvent accompagnées d'enzymes hépatiques sériques élevées, ont été observées chez la souris, le rat et le chien à des doses associées à la morbidité et à la mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après un traitement chronique chez le rat (28 semaines) et le chien (52 semaines) à des expositions 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes atteints de PTI et des expositions 3 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ITP à une dose de 75 mg/jour et 2 fois ou équivalent à l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC.
Dans des études à court terme, à des doses mal tolérées chez le rat et le chien (exposition supérieure à 10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques ITP à la dose de 75 mg/jour et exposition supérieure à 4 fois l'exposition clinique humaine exposition chez des patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observés. jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris ou le rat aux doses maximales tolérées, ce qui correspondait à des expositions de 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine chez des patients adultes ou pédiatriques atteints d'ITP à une dose de 75 mg/jour et à des expositions inférieures à 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, l'exposition sur la base de l'AUC.
Une hyperostose endo-osseuse a été observée dans une étude de toxicité de 28 semaines chez le rat à une dose intolérable de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine chez des patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à une dose de 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC).Aucun changement osseux n'a été observé chez les souris ou les rats après une exposition à vie (2 ans) à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à un dose de 100 mg/jour, basée sur l'ASC.
Eltrombopag n'était pas cancérigène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à un dose de 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC).Eltrombopag n'était pas mutagène ou clastogène dans un test de mutation sur des bactéries ou dans deux tests in vivo chez le rat (synthèse du micronoyau et de l'ADN non programmée, 10 fois ou 8 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques ITP à la dose de 75 mg/jour et 7 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à la dose de 100 mg / jour, expositions basées sur la Cmax). Dans l'épreuve in vitro sur le lymphome de la souris, eltrombopag était marginalement positif (mutations accrues). Ces observations in vitro Et in vivo suggèrent qu'eltrombopag ne pose pas de risque génotoxique pour l'homme.
Eltrombopag n'affecte pas la fertilité féminine, le développement embryonnaire précoce ou le développement embryo-fœtal chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) avec ITP à une dose de 75 mg/jour et équivalent à l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC). Il n'y a pas eu non plus d'effet sur le développement embryofœtal chez le lapin à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine chez les patients atteints de PTI à la dose de 75 mg/jour et chez les sujets infectés par le VHC). patients à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC). jour, expositions basées sur l'ASC), le traitement par eltrombopag a été associé à une létalité embryonnaire (augmentation des pertes pré- et post-implantation), une diminution du poids corporel du fœtus et du poids de l'utérus gravide dans l'étude de fertilité féminine et une faible incidence de côtes cervicales et une diminution du poids fœtal poids corporel dans l'étude de fertilité féminine Etude de développement embryo-fœtal Eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6). Eltrombopag n'a pas affecté la fertilité chez les rats mâles à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique humaine chez les patients atteints de PTI à 75 mg/jour et 2 fois l"exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC. Dans l'étude de développement pré- et postnatal chez le rat, il n'y a eu aucun effet indésirable sur la gestation, la parturition ou la lactation des rates F0 à des doses non toxiques pour la mère (10 et 20 mg/kg/jour) et aucun effet sur la croissance, le développement, le comportement neurologique ou la fonction reproductive de la progéniture (F1).
L'eltrombopag a été détecté dans le plasma de toute la progéniture des rats F1 pendant toute la période d'échantillonnage de 22 heures suivant l'administration du médicament aux mères F0, ce qui suggère que l'exposition des rats nouveau-nés à l'eltrombopag était probablement due à la lactation.
Éducation in vitro avec eltrombopag suggèrent un risque potentiel de phototoxicité; cependant, chez les rongeurs, il n'y a eu aucun signe de phototoxicité cutanée (10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à une dose de 75 mg/jour et 5 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à une dose de 100 mg/jour, expositions basées sur l'ASC) ou phototoxicité oculaire (expositions supérieures à 4 fois l'exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques ITP à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à la dose de 100 mg / jour, expositions basées sur l'AUC). De plus, une étude de pharmacologie clinique menée chez 36 sujets n'a montré aucune preuve d'augmentation de la photosensibilité après l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Celui-ci a été mesuré par l'indice phototoxique retardé, mais un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu car des études précliniques spécifiques ne peuvent être réalisées.
Il n'y a pas de résultats chez les rats juvéniles suggérant un plus grand risque de toxicité avec le traitement par eltrombopag chez les patients pédiatriques que chez les adultes atteints de PTI.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Revolade 12,5 mg comprimés pelliculés
Noyau de la tablette
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
La cellulose microcristalline
Povidone (K30)
Glycolate d'amidon sodique
Revêtement du comprimé
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbate 80
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 25 mg comprimés pelliculés
Noyau de la tablette
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
La cellulose microcristalline
povidone
Glycolate d'amidon sodique
Revêtement du comprimé
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbate 80
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 50 mg comprimés pelliculés
Noyau de la tablette
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
La cellulose microcristalline
povidone
Glycolate d'amidon sodique
Revêtement du comprimé
Hypromellose
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Macrogol 400
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 75 mg comprimés pelliculés
Noyau de la tablette
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
La cellulose microcristalline
povidone
Glycolate d'amidon sodique
Revêtement du comprimé
Hypromellose
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Macrogol 400
Dioxyde de titane (E171)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
4 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées en aluminium (PA / Alu / PVC / Alu) en boîte contenant 14 ou 28 comprimés pelliculés et en conditionnement multiple contenant 84 (3 boîtes de 28) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Parc d'activités de Frimley
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Revolade 12,5 mg comprimés pelliculés
UE / 1/10/612/010
039827100
UE / 1/10/612/011
039827112
UE / 1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg comprimés pelliculés
UE / 1/10/612/001
039827011
UE / 1/10/612/002
039827023
UE / 1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg comprimés pelliculés
UE / 1/10/612/004
039827047
UE / 1/10/612/005
039827050
UE / 1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg comprimés pelliculés
UE / 1/10/612/007
039827074
UE / 1/10/612/008
039827086
UE / 1/10/612/009
039827098
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
novembre 2016
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