Ingrédients actifs : Entécavir
Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés
Les notices de Baraclude sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés
- Baraclude 1 mg comprimés pelliculés
- Baraclude 0,05 mg/ml solution buvable
Indications Pourquoi Baraclude est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Baraclude comprimés est un médicament antiviral utilisé chez l'adulte pour traiter l'infection chronique (à long terme) par le virus de l'hépatite B. Baraclude peut être utilisé chez les personnes dont le foie est endommagé mais fonctionne toujours correctement (maladie hépatique compensée) et chez les personnes dont le foie est endommagé et ne fonctionne pas correctement (maladie hépatique décompensée).
Les comprimés de Baraclude sont également utilisés pour traiter l'infection chronique (à long terme) par le virus de l'hépatite B chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans. Baraclude peut être utilisé chez les enfants dont le foie est endommagé mais fonctionne toujours correctement (maladie hépatique compensée).
L'infection par le virus de l'hépatite B peut causer des dommages au foie. Baraclude réduit la quantité de virus dans le corps et améliore l'état du foie.
Contre-indications Quand Baraclude ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Baraclude si vous êtes allergique (hypersensible) à l'entécavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Baraclude
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Baraclude
- si vous avez eu des problèmes rénaux, veuillez en informer votre médecin. Ceci est important car Baraclude est éliminé de l'organisme par les reins et peut nécessiter un ajustement de la posologie ou du programme.
- n'arrêtez pas de prendre Baraclude sans l'avis de votre médecin car l'hépatite peut s'aggraver après l'arrêt du traitement. Si le traitement par Baraclude est arrêté, votre médecin continuera à vous surveiller et à effectuer des analyses de sang pendant plusieurs mois.
- Discutez avec votre médecin pour savoir si votre foie fonctionne correctement et, dans le cas contraire, quels peuvent être les effets sur votre traitement par Baraclude.
- si vous êtes également infecté par le virus VIH (virus de l'immunodéficience humaine), veuillez en informer votre médecin. Vous ne devez pas prendre Baraclude pour traiter une infection par l'hépatite B, sauf si vous prenez déjà des médicaments anti-VIH, car l'efficacité d'un futur traitement anti-VIH pourrait être réduite. Baraclude ne vérifiera pas son infection par le VIH.
- La prise de Baraclude ne vous empêchera pas d'infecter d'autres personnes par le virus de l'hépatite B (VHB) par le biais de rapports sexuels ou de fluides corporels (y compris la contamination par du sang). Pour cette raison, il est important de prendre des précautions pour éviter que d'autres personnes ne soient infectées par le virus. l'hépatite B (VHB). Un vaccin est disponible pour protéger les personnes à risque de contracter une infection par le virus de l'hépatite B (VHB).
- Baraclude appartient à une classe de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) et une hypertrophie du foie. Des symptômes tels que des nausées, des vomissements et des douleurs à l'estomac peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique. Cet effet secondaire rare mais grave a parfois été fatal. L'acidose lactique est plus fréquente chez les femmes, surtout si elles sont très en surpoids.Votre médecin vous examinera régulièrement pendant que vous êtes traité par Baraclude.
- si vous avez déjà reçu un traitement contre l'hépatite B chronique, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
Baraclude ne doit pas être administré aux enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Baraclude
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Baraclude avec nourriture et boisson
Dans la plupart des cas, vous pouvez prendre Baraclude avec ou sans nourriture. Cependant, si vous avez déjà été traité par un médicament contenant le principe actif lamivudine, vous devrez tenir compte des éléments suivants. Si vous êtes passé au traitement par Baraclude parce que le traitement par lamivudine a échoué, vous devrez prendre Baraclude une fois par jour à jeun. Si votre maladie du foie est très avancée, votre médecin vous prescrira de prendre Baraclude à jeun. Un estomac vide est défini comme au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant le prochain repas.
Les enfants et les adolescents (âgés de 2 à 18 ans) peuvent prendre Baraclude avec ou sans nourriture.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir. Il n'a pas été prouvé que l'utilisation de Baraclude pendant la grossesse est sans danger. Sauf indication contraire de votre médecin, Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il est important que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode efficace pendant leur traitement par Baraclude. pour éviter une grossesse.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Baraclude. Informez votre médecin si vous allaitez. On ne sait pas si l'entécavir, la substance active de Baraclude, est excrété dans le lait maternel humain.
Conduire et utiliser des machines
Les étourdissements, la fatigue et la somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pour toute précision, consultez votre médecin.
Baraclude contient du lactose
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Baraclude : Posologie
Tous les patients n'ont pas besoin de prendre la même dose de Baraclude.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Pour les adultes, la dose recommandée est de 0,5 mg ou 1 mg une fois par jour par voie orale (par voie orale).
Votre dose dépendra de :
- si vous avez déjà reçu un traitement pour une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et avec quel médicament vous avez été traité.
- si vous avez des problèmes rénaux. Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible ou vous dire de la prendre moins d'une fois par jour.
- l'état de votre foie.
Pour les enfants et les adolescents (âgés de 2 à 18 ans), le médecin de votre enfant décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre enfant.
Baraclude solution buvable est recommandé pour les patients pesant de 10 kg à 32,5 kg.
Les enfants pesant au moins 32,6 kg peuvent prendre la solution buvable ou les comprimés à 0,5 mg.
Chaque dose sera administrée une fois par jour par voie orale (bouche).
Il n'y a pas de recommandations pour Baraclude chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg.
Votre médecin vous conseillera sur la posologie correcte. Pour que le médicament soit pleinement efficace et pour réduire le développement d'une résistance au traitement, prenez toujours la dose recommandée par votre médecin. Prenez Baraclude aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué. Votre médecin vous dira si et quand arrêter le traitement.
Certains patients doivent prendre Baraclude à jeun (voir Baraclude avec des aliments et boissons à la rubrique 2). Si votre médecin vous a dit de prendre Baraclude à jeun, cela signifie au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant votre prochain repas.
Si vous oubliez de prendre Baraclude
Il est important que vous n'oubliiez aucune dose. Si vous oubliez une dose de Baraclude, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante au bon moment. S'il est presque l'heure de votre prochaine dose, sautez la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure convenue.
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
N'arrêtez pas de prendre Baraclude sans l'avis de votre médecin
De nombreuses personnes présentent des symptômes d'hépatite très sévères lorsqu'elles arrêtent de prendre Baraclude. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez une modification des symptômes après l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Baraclude
Si vous avez pris plus de Baraclude que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Baraclude
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les patients traités par Baraclude ont signalé les effets indésirables suivants :
- fréquent (au moins 1 patient sur 100) : maux de tête, insomnie (incapacité de dormir), fatigue (fatigue excessive), étourdissements, somnolence (somnolence), vomissements, diarrhée, nausées, dyspepsie (indigestion) et taux élevés d'enzymes hépatiques dans le du sang.
- peu fréquent (au moins 1 patient sur 1 000) : éruption cutanée (rash), chute des cheveux.
- rare (au moins 1 patient sur 10 000) : réaction allergique sévère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon, la plaquette ou la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Plaquettes thermoformées : Ne pas conserver à plus de 30°C. Conserver dans le carton d'origine.
Conditionnements en flacons : Ne pas conserver à plus de 25°C. Gardez le flacon bien fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Baraclude
- L'ingrédient actif est l'entécavir. Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg d'entécavir.
- Les autres excipients sont :
- Noyau du comprimé : crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et povidone.
- Pelliculage du comprimé : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171) et polysorbate 80 (E433).
Description de l'apparence de Baraclude et contenu du pack
Les comprimés pelliculés (comprimés) sont blancs à blanc cassé et de forme triangulaire. Ils sont marqués "BMS" d'un côté et "1611" de l'autre.
Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés est disponible en boîtes contenant 30 x 1 ou 90 x 1 comprimé pelliculé (sous plaquettes thermoformées prédécoupées) et en flacons contenant 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
BARACLUDE 0,5 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque comprimé contient 0,5 mg d'entécavir (sous forme de monohydrate).
Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 120,5 mg de lactose
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé triangulaire blanc à blanc cassé portant l'inscription « BMS » sur une face et « 1611 » sur l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Baraclude est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique 5.1) chez les adultes présentant :
§ maladie hépatique compensée et preuve de réplication virale active, taux sériques constamment élevés d'alanine aminotransférase (ALT) et preuve histologique d'inflammation active et/ou de fibrose.
§ maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4)
Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, cette indication est basée sur des données cliniques chez des patients non préalablement traités présentant une infection nucléosidique par le virus de l'hépatite B AgHBe positif et AgHBe négatif. Pour les patients atteints d'hépatite B réfractaire à la lamivudine, voir les rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.
Baraclude est également indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) chez les patients pédiatriques naïfs de nucléosides âgés de 2 à 18 ans atteints d'une maladie hépatique compensée qui présentent des signes de réplication virale active et des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALT) constamment élevés ou signes histologiques modérés à sévères d'inflammation active et/ou de fibrose Concernant la décision d'instaurer un traitement chez les patients pédiatriques, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1
04.2 Posologie et mode d'administration -
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B.
Dosage
Maladie hépatique compensée
Patients jamais traités par nucléosides: La dose recommandée pour les adultes est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture.
Les patients réfractaire à la lamivudine (c. 2 heures avant et plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). En présence de mutations LVDr, l'utilisation combinée de l'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'entécavir en monothérapie (voir rubrique 4.4).
Maladie hépatique décompensée
La dose recommandée pour les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée est de 1 mg une fois par jour à jeun (plus de 2 heures avant et plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). Pour les patients atteints d'hépatite B réfractaire à la lamivudine, voir rubriques 4.4 et 5.1
Durée du traitement
La durée optimale du traitement est inconnue. Le traitement peut être arrêté :
§ chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit être poursuivi au moins jusqu'à 12 mois après l'obtention de la séroconversion HBe (perte d'AgHBe et négativisation de l'ADN du VHB avec apparition d'antiHBe dans 2 mesures sériques consécutives répétées au moins 3 à 6 mois plus tard) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique 4.4.).
§ Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être poursuivi au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou s'il existe des preuves de perte d'efficacité. Dans les traitements prolongés de plus de 2 ans, un ajustement est recommandé pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé.
Population pédiatrique
La décision de traiter des patients pédiatriques doit être fondée sur un examen attentif des besoins individuels du patient et en se référant aux directives thérapeutiques pédiatriques actuelles, y compris la valeur des informations histologiques de base. Avec la poursuite du traitement, les avantages de la suppression virologique à long terme doivent être évalués en tenant compte du risque d'un traitement prolongé, y compris l'émergence d'une résistance visqueuse de l'hépatite B.
Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) doivent être constamment élevés, pendant au moins 6 mois avant le traitement, chez les patients pédiatriques atteints d'une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique avec HBeAg positif et pendant au moins 12 mois chez les patients avec une infection HBeAg négative. Les patients pédiatriques pesant au moins 32,6 kg doivent recevoir une dose quotidienne d'un comprimé de 0,5 mg ou de 10 ml (0,5 mg) de solution buvable, avec ou sans nourriture, utilisé pour les patients pesant moins de 32,6 kg.
Durée du traitement chez les patients pédiatriques
La durée optimale du traitement est inconnue. Conformément aux directives pédiatriques en vigueur, le traitement peut être arrêté :
§ chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 12 mois après l'atteinte de la disparition de l'ADN du VHB et la séroconversion de l'AgHBe (perte d'AgHBe et apparition d'antiHBe dans 2 dosages sériques consécutifs répétés au moins 3 - 6 mois plus tard) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'ADN du VHB doivent être surveillés régulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
§ Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit être poursuivi au moins jusqu'à « séroconversion AgHBs ou s'il existe des preuves de perte d'efficacité ».
La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été étudiée.
personnes agées: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.La dose doit être ajustée en fonction de la fonction rénale du patient (voir recommandations posologiques dans l'insuffisance rénale et rubrique 5.2)
Sexe et race: Aucun ajustement de sexe ou de race n'est requis.
Insuffisance rénale: La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) Un ajustement posologique est recommandé chez les patients en hémodialyse de la clairance de la créatinine ou en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Lors de l'utilisation de Baraclude solution buvable, une réduction de la dose quotidienne est recommandée, comme décrit dans le tableau. Alternativement, si la solution buvable n'est pas disponible, la posologie peut être ajustée en augmentant l'intervalle entre les doses, également décrit dans le tableau. Les modifications posologiques proposées sont basées sur l'extrapolation de données limitées et leur sécurité et leur efficacité n'ont pas été évaluées cliniquement. Par conséquent, la réponse virologique doit être soigneusement surveillée.
* pour les dosages
** les jours d'hémodialyse, administrer l'entécavir après l'hémodialyse.
Insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Mode d'administration
Baraclude doit être pris par voie orale.
04.3 Contre-indications -
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Insuffisance rénale: Un ajustement posologique est recommandé chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).Les modifications posologiques proposées sont basées sur l'extrapolation de données limitées et la sécurité et l'efficacité associées n'ont pas été évaluées cliniquement. Par conséquent, la réponse virologique doit être soigneusement surveillée.
Flambée d'hépatiteLes exacerbations caractérisées par des élévations transitoires des taux sériques d'ALAT sont relativement fréquentes dans l'hépatite B chronique. Après le début du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients ainsi que diminuer les taux d'ADN du VHB (voir rubrique 4.8). Parmi les patients traités par l'entécavir, les exacerbations pendant le traitement ont eu un début médian de 4 à 5 semaines. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations de l'ALAT sérique ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et devront donc être étroitement surveillés pendant le traitement.
Une exacerbation aiguë de l'hépatite a également été rapportée chez des patients qui avaient arrêté le traitement contre l'hépatite B (voir rubrique 4.2).Les exacerbations post-traitement sont généralement associées à une élévation de l'ADN du VHB, et la plupart d'entre elles sont cependant des exacerbations sévères, y compris des décès, ont été observées. .
Parmi les patients traités par l'entécavir qui n'ont jamais reçu de nucléosides, les exacerbations post-traitement ont eu un début médian de 23 à 24 semaines et la plupart sont survenues chez des patients HBeAG négatifs (voir rubrique 4.8).La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec des tests cliniques et de laboratoire au moins tous les 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Le cas échéant, le traitement contre l'hépatite B peut être repris.
Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée: Un "taux élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle que soit la cause) a été observé chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux atteints de la maladie de Child-Turcotte-Pugh (CTP) de classe C, par rapport aux pourcentages trouvés chez les patients présentant une fonction hépatique compensée En outre, les patients présentant une maladie hépatique décompensée peuvent présenter un risque plus élevé d'acidose lactique et d'événements indésirables rénaux spécifiques tels que le syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent être étroitement surveillés dans cette population de patients. (voir également rubriques 4.8 et 5.1) .
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose: une acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatale, généralement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, a été rapportée avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Traitement par analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'élévation des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que nausées, vomissements et douleurs abdominales, peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique. Cas graves, parfois d'issue fatale , ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/une stéatose hépatique, une insuffisance rénale et des taux sériques élevés d'acide lactique. Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie du foie Ces patients doivent être suivis de près dérange.
Pour différencier les élévations des aminotransférases dues à la réponse au traitement de celles potentiellement liées à l'acidose lactique, les médecins doivent s'assurer que les modifications de l'ALAT sont associées à des augmentations d'autres marqueurs de laboratoire de l'hépatite B chronique.
Résistance et précaution particulière pour les patients réfractaire à la lamivudine : Des mutations de la polymérase du VHB qui décodent les substitutions de résistance à la lamivudine peuvent entraîner l'apparition ultérieure de substitutions secondaires, y compris celles associées à la résistance à l'entécavir (ETVr). Chez un petit pourcentage de patients réfractaires à la lamivudine, des mutations de ETVr en rtT184, rtS202 ou rtM & SUP2 ; 50, étaient présents au départ. Les patients atteints d'un VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer une résistance ultérieure à l'entécavir par rapport aux patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d'émergence de génotypes résistants à l'entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 ans de traitement dans les études de patients réfractaires à la lamivudine était de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %, respectivement. La réponse virologique doit être surveillée fréquemment dans la population réfractaire. La lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être effectués chez les patients avec une réponse virologique sous-optimale après 24 séries Pendant le traitement par l'entécavir, un ajustement du traitement doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Lors de l'instauration du traitement chez des patients ayant des antécédents documentés de VHB résistant à la lamivudine, l'utilisation combinée de l'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à la monothérapie à l'entécavir. associée à un risque accru de résistance ultérieure à l'entécavir quel que soit le degré de la maladie hépatique ; la percée virologique peut être associée à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. présentant une maladie hépatique décompensée et un VHB résistant à la lamivudine, l'utilisation combinée d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne montre pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'entécavir en monothérapie.
Population pédiatrique: Un taux de réponse virologique plus faible (ADN du VHB
Transplantation hépatique: La fonction rénale doit être soigneusement évaluée avant et pendant le traitement par l'entécavir chez les receveurs de greffe du foie recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus (voir rubrique 5.2).
Co-infection avec l'hépatite C ou D: Il n'y a pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite C ou D.
Patients co-infectés virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral concomitant: l'entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement anti-VIH efficace concomitant. L'apparition d'une résistance au VIH a été observée lorsque l'entécavir était utilisé pour traiter une infection chronique par l'hépatite B. chez les patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif ( HAART) (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par l'entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB qui ne sont pas traités par HAART. L'entécavir n'a pas été étudié pour le traitement de l'infection par le VIH et n'est pas recommandé pour cette utilisation.
Patients co-infectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral concomitant: l'entécavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés VIH/VHB recevant un TARV contenant de la lamivudine (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients séronégatifs pour l'AgHBe infectés par le VIH. Il existe des données limitées sur les patients co-infectés par le VIH avec un faible nombre de cellules CD4 (cellules / mm³).
Général: Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été démontré que le traitement par l'entécavir réduit le risque de transmission du VHB et que des précautions adéquates doivent donc continuer à être prises.
Lactose: Chaque dose quotidienne de 0,5 mg de ce médicament contient 120,5 mg de lactose.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Baraclude solution buvable, qui ne contient pas de lactose, est disponible pour ces personnes.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
L'entécavir étant principalement éliminé par les reins (voir rubrique 5.2), la co-administration avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition avec la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques des deux médicaments. Hormis la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, les effets de la co-administration d'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou affectant la fonction rénale n'ont pas été évalués. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les effets indésirables pouvant survenir lors de la co-administration de l'entécavir avec de tels médicaments.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.
L'entécavir n'est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses véhiculées par le CYP450 se produisent avec l'entécavir.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement -
Femmes en âge de procréer: Comme les risques potentiels pour le développement du fœtus sont inconnus, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Grossesse: Il n'existe pas d'études adéquates concernant l'utilisation de l'entécavir chez la femme enceinte.Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe pas de données sur les effets de l'entécavir sur la transmission du VHB de la mère au nouveau-né. Par conséquent, des mesures appropriées doivent être prises pour prévenir l'acquisition néonatale du VHB.
L'heure du repas: on ne sait pas si l'entécavir est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de l'entécavir dans le lait maternel (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Baraclude.
La fertilité: Les études de toxicologie chez les animaux ayant reçu de l'entécavir n'ont montré aucun signe de perte de fertilité (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée Les étourdissements, la fatigue et la somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables -
à. Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur gravité, avec au moins une relation possible avec l'entécavir, étaient : maux de tête (9 %), fatigue (6 %), étourdissements (4 %) et nausées ( 3 %). Une exacerbation de l'hépatite a été rapportée pendant et après l'arrêt du traitement par l'entécavir (voir rubrique 4.4). c. Description des effets indésirables sélectionnés).
b. Liste des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience de la surveillance post-commercialisation et sur quatre études cliniques dans lesquelles 1 720 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B et d'une maladie hépatique compensée ont été traités en double aveugle par l'entécavir (n = 862) ou la lamivudine (n = 858) jusqu'à 107 semaines (voir rubrique 5.1). Dans ces études, les profils d'innocuité, y compris les modifications des paramètres de laboratoire, étaient similaires pour l'entécavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients patients traités pendant une durée médiane de 69 semaines) et la lamivudine.
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par l'entécavir sont répertoriés par classe de systèmes d'organes. La fréquence est définie comme très fréquente (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100 à
Troubles du système immunitaire: rare : réaction anaphylactoïde
Troubles psychiatriques: commun: insomnie
Troubles du système nerveux: fréquents : maux de tête, vertiges, somnolence
Problèmes gastro-intestinaux: fréquents : vomissements, diarrhée, nausées, dyspepsie
Troubles hépatobiliaires fréquent : élévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: peu fréquent : rash, alopécie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: commun : fatigue
Des cas d'acidose lactique, souvent associés à une décompensation hépatique, à d'autres affections médicales graves ou à une exposition médicamenteuse, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Traitement au-delà de 48 semaines : la poursuite du traitement par l'entécavir pendant une durée médiane de 96 semaines n'a montré aucun nouveau signal de sécurité.
c. Description des effets indésirables sélectionnés
Anomalies des tests de laboratoire : dans les essais cliniques menés chez des patients naïfs de nucléosides, 5 % avaient des élévations d'ALAT > 3 fois par rapport à la valeur initiale et 2 fois par rapport à la valeur initiale, ainsi que des limites de bilirubine totale> 2 fois supérieures à la normale (limite supérieure de la normale, LSN ) et> 2 fois les valeurs de base. Taux d'albumine-amylase > 3 fois la valeur de référence chez 2 %, taux de lipase > 3 fois la valeur de référence chez 11 % et plaquettes
Dans les essais cliniques chez les patients réfractaires à la lamivudine, 4 % avaient des élévations des ALAT > 3 fois par rapport à la valeur initiale et un pourcentage 2 fois supérieur à la valeur initiale ainsi qu'une bilirubine totale > 2 fois la LSN et > 2 fois par rapport aux valeurs initiales. Des taux d'amylase > 3 fois les valeurs initiales sont survenus chez 2 % des patients, des taux de lipase > 3 fois les valeurs initiales chez 18 % et des plaquettes
Flambées pendant le traitement : Dans les études chez des patients naïfs de nucléosides, des élévations des ALAT > 10 fois la LSN et > 2 fois la valeur initiale sont survenues pendant le traitement chez 2 % des patients traités par l'entécavir contre 4, % des patients traités par la lamivudine. Dans les études portant sur des patients réfractaires à la lamivudine, des élévations des ALAT > 10 fois la LSN et > 2 fois la valeur initiale sont survenues pendant le traitement chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine. un délai moyen jusqu'à l'élévation de 4 à 5 semaines, généralement résolu sur la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, étaient associés à une diminution de la charge virale ≥ 2 log10/ml qui a précédé ou coïncidé avec l'élévation de l'ALAT. Pendant le traitement, une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée.
Exacerbations après l'arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre le virus de l'hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir rubrique 4.4). Élévations d'ALAT (> 10 fois la LSN et> 2 fois les valeurs de référence [valeurs minimales à l'inclusion ou mesures à la « dernière dose administrée]) lors du suivi post-traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les élévations d'ALAT ont eu un délai moyen d'élévation de 23 à 24 semaines, et 86 % (24/28) des élévations d'ALAT sont survenues chez des patients AgHBe négatifs.Dans les études portant sur des patients réfractaires à la lamivudine, seul un nombre limité de patients ont été suivis, 11 % des patients traités par l'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'a développé d'élévation des ALAT pendant le suivi post-traitement.
Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir était arrêté si les patients obtenaient une réponse préspécifique. Si le traitement est arrêté quelle que soit la réponse au traitement, le taux d'élévations des ALAT après le traitement peut être plus élevé.
ré. Population pédiatrique
L'innocuité de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 8 ans est basée sur deux essais cliniques en cours chez des sujets chroniquement infectés par le VHB ; une étude pharmacocinétique de phase 2 (étude 028) et une étude de phase 3 (étude 189). Ces études ont porté sur 173 sujets AgHBe positifs qui n'avaient jamais été traités par des nucléosides auparavant et ont été traités par l'entécavir pendant une durée moyenne de 60 semaines. Les effets indésirables observés chez les sujets pédiatriques traités par l'entécavir étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques de l'entécavir chez l'adulte (voir un Résumé du profil de sécurité et la rubrique 5.1).
Et. Autres populations particulières
Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité de l'entécavir chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué dans une étude comparative randomisée en ouvert dans laquelle les patients ont été traités par l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou par l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). Par rapport aux effets indésirables rapportés dans la rubrique b. Liste des effets indésirables, un « effet indésirable supplémentaire [diminution du bicarbonate sanguin (2 %)] a été observé chez les patients traités par l'entécavir jusqu'à la semaine 48. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23 % (23/102), et les causes de les décès étaient généralement liés au foie, comme prévu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12 % (12/102). Les événements indésirables graves étaient généralement liés au foie, avec une fréquence cumulée de 69 % au cours de l'étude Les patients avec un score CTP élevé au départ présentaient un risque accru de développer des événements indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Tests de laboratoire anormaux : parmi les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée traités par l'entécavir jusqu'à la semaine 48, aucun n'a présenté d'élévations des ALAT > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois la valeur initiale, el " 1 % des patients ont eu des élévations des ALAT > 2 fois ligne de base avec bilirubine totale> 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et> 2 fois la ligne de base. Niveaux d'albumine 3 fois la ligne de base. valeurs basales dans 10% et plaquettes
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH : Le profil de sécurité de l'entécavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH/VHB sous traitement HAART (thérapie antirétrovirale hautement active) était similaire au profil de sécurité des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique 4.4). ).
Sexe/âge : Il n'y avait aucune différence apparente dans le profil de sécurité de l'entécavir en fonction du sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou de l'âge (≈ 5 % des patients > 65 ans).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage -
Il existe peu de rapports de surdosage d'entécavir chez les patients. Les sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour pendant 14 jours et des doses uniques allant jusqu'à 40 mg n'ont présenté aucun effet indésirable inattendu. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe de toxicité et recevoir un traitement d'appoint standard approprié.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse
Code ATC : J05AF10
Mécanisme d'action : l'entécavir, un analogue nucléosidique de la guanosine actif contre la polymérase du VHB, est efficacement phosphorylé en la forme active triphosphate (TP), qui a une demi-vie intracellulaire de 15 heures. fonctionnellement il inhibe les 3 activités de la polymérase virale : l'amorçage de la polymérase du VHB, la transcription inverse du brin négatif de l'ADN à partir de l'ARN messager prégémonique et la synthèse du brin positif de l'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir-TP pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 mcM. L'entécavir-TP est un faible inhibiteur de l'ADN polymérase cellulaire , β et δ avec des valeurs Ki de 18 à 40 mcM. De plus, les expositions élevées à l'entécavir n'ont pas effets indésirables significatifs sur les polymérases ou la synthèse d'ADN mitochondrial sur les cellules HepG2 (Ki > 160 mcM).
Activité antivirale : l'entécavir a inhibé la synthèse de l'ADN du VHB (réduction de 50 %, CE50) à une concentration de 0,004 M dans des cellules humaines HepG2 transinfectées par le VHB de type sauvage. La valeur médiane de la CE50 pour l'entécavir par rapport au LVDr HBV (rtL 180M et rtM204V) était de 0,026 μM (plage de 0,010 à 0,059 M) Les virus recombinants avec des substitutions résistantes à l'adéfovir rtN236T ou rtA181V sont restés entièrement sensibles à l'entécavir.
Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir contre un panel de laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1 réalisée à l'aide de différentes cellules et méthodes a produit des valeurs EC50 allant de 0,026 à> 10 M ; les valeurs EC50 les plus faibles ont été observées lors du test. virus ont été utilisés. En culture cellulaire, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à des concentrations micromolaires confirmant la pression inhibitrice de l'entécavir à des concentrations élevées. Les variants du VIH contenant la substitution M184V ont montré une perte de sensibilité à l'entécavir (voir rubrique 4.4).
Dans le test de combinaison du VHB en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'étaient pas des antagonistes de l'activité anti-VHB de l'entécavir sur un grand pourcentage de concentrations. Dans le test antiviral VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'était pas antagoniste à l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTI ou de l'emtricitabine.
Résistance en culture cellulaire : par rapport au VHB de type sauvage, les virus LVDr contenant les substitutions rtM204V et rtL180M au sein de la transcriptase inverse montrent une sensibilité 8 fois plus faible à l'entécavir.L'incorporation d'autres substitutions d'acides aminés rtT184, rtS202 et/ou rtM250 entraîne une diminution de la sensibilité à l'entécavir en culture cellulaire. Les substitutions observées dans les isolats cliniques (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S ; rtS202 C, G ou I ; et/ou rtM250I , L ou V) ont entraîné une diminution supplémentaire de 16 à 741 fois de la sensibilité à l'entécavir par rapport au virus de type sauvage. Les substitutions uniques d'ETVr (résistance à l'entécavir) rtT184, rtS202 et rtM250 n'ont qu'un effet modeste sur la sensibilité à l'entécavir et n'ont pas été observées en l'absence de LVDr substitutions (résistance à la lamivudine) dans plus de 1000 échantillons de patients. La résistance est médiée par une liaison inhibitrice réduite à l'altération de l'inv Les rangées de VHB et de VHB résistant présentent une capacité de réplication réduite en culture cellulaire.
Expérience clinique : La démonstration du bénéfice est basée sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés actifs portant sur 1 633 adultes atteints d'une infection chronique par l'hépatite B, des preuves de réplication virale et une maladie hépatique compensée. La sécurité et l'efficacité de l'entécavir ont également été évaluées dans une étude clinique contrôlée chez 191 patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et dans une étude clinique chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
Dans les études menées chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique définie comme une réduction ≥ 2 points de l'indice nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. réponses sur toutes les mesures d'efficacité (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). Des scores d'indice d'activité histologique (HAI) de Knodell élevés au départ (> 10) ont été associés à une amélioration histologique plus importante chez les patients naïfs de nucléosides. 9,0 log 10 copies/mL étaient tous deux associés à des taux élevés de réponse virologique (semaine 48 ADN du VHB
Expérience chez les patients naïfs de nucléosides atteints d'une maladie hépatique compensée: Les résultats d'essais randomisés en double aveugle de 48 semaines comparant l'entécavir (ETV) et la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs sont présentés dans le tableau ci-dessous :
* valeur p vs lamivudine
patients avec une histologie évaluable à l'inclusion (score de Knodell nécro-inflammatoire ≥ 2)
b objectif principal
Test PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 copies / ml)
Expérience chez les patients réfractaire à la lamivudine avec une maladie hépatique compensée: Dans une étude randomisée en double aveugle portant sur des patients positifs à l'AgHBe réfractaires à la lamivudine, avec 85 % des patients présentant des mutations LVDr au départ, les patients prenant de la lamivudine au début de l'étude sont passés à l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de sevrage ni de chevauchement ( n = 141), ou continué avec 100 mg de lamivudine une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau ci-dessous.
* valeur p vs lamivudine
patients avec une histologie évaluable à l'inclusion (score de Knodell nécro-inflammatoire ≥ 2)
b objectif principal
Test PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 copies / ml)
Résultats au-delà de 48 semaines de traitement:
Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse préspécifiques étaient remplis à 48 semaines ou au cours de la deuxième année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (HBV DNA
Patients jamais traités par nucléosides:
AgHBe positif (étude 022) : le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné un taux de réponse cumulé de 80 % pour l'ADN du VHB
À la fin du traitement, parmi les patients qui ont poursuivi le traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patients traités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB.
AgHBe négatif (étude 027) : le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné un taux de réponse cumulé de 94 % pour l'ADN du VHB
Pour les 26 patients traités par l'entécavir et les 28 patients traités par la lamivudine qui ont poursuivi le traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96 % des patients traités par l'entécavir et 64 % des patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB à la fin du traitement.
Pour les patients ayant répondu au protocole, le critère de réponse a été maintenu jusqu'à 24 semaines de suivi après traitement chez 75 % (83/111) de ceux ayant répondu au traitement par l'entécavir vers 73, % (68/93) de ceux qui ont répondu au traitement à la lamivudine dans l'étude 022 et 46 % (131/286) de ceux qui ont répondu à l'entécavir contre 31 % (79/253) de ceux qui ont répondu au traitement à la lamivudine dans l'étude 027. Dans les 48 semaines de suivi après le à la fin du traitement, un nombre important de patients AgHBe négatifs ont perdu la réponse.
Résultats de la biopsie hépatique : 57 patients issus d'études pivots menées chez des patients naïfs de nucléosides 022 (HBeAg positif) et 027 (HBeAg négatif), inclus dans une étude portant sur rouler à long terme, ils ont été évalués sur les résultats histologiques hépatiques à long terme. Dans les études pivots, la posologie de l'entécavir était de 0,5 mg par jour (exposition moyenne de 85 semaines) et dans l'étude pivot rouler de 1 mg par jour (exposition moyenne 177 semaines) et initialement 51 patients dans l'étude rouler ils ont également reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologique telle que définie ci-dessus (voir ci-dessus) et 50/57 (88 %) une diminution du score de fibrose d'Ishak ≥ 1 point. Parmi les patients avec un score de fibrose d'Ishak à l'inclusion ≥ 2, 25/43 (58 %) ont montré une diminution ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) avec une fibrose à l'inclusion ou une cirrhose avancée (score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou 6) présentaient une diminution ≥ 1 point (la diminution médiane par rapport à l'inclusion était de 1, 5 points). Au moment de la biopsie à long terme, tous les patients avaient de l'ADN du VHB
Réfractaires à la lamivudine:
AgHBe positif (étude 026) : Le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n = 141) a entraîné un taux cumulé de 30 % de réponse pour la conversion de l'Ag HBe sérique de l'ADN du VHB.
Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % des patients ont présenté un ADN du VHB
Âge gendre:
Il n'y avait pas de différence apparente d'efficacité pour l'entécavir en ce qui concerne les différences de sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou d'âge (≈ 5 % des patients > 65 ans).
Populations particulières
Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée: Dans l'étude 048, 191 patients atteints d'une infection chronique par le VHB AgHBe positive ou négative et présentant des signes de décompensation hépatique, définie par un score CTP de 7 ou plus, ont reçu 1 mg d'entécavir une fois par jour ou 10 mg d'adéfovir dipivoxil une fois par jour. Les patients n'avaient jamais reçu de traitement contre le VHB ou avaient déjà été prétraités (hors prétraitement par entécavir, adéfovir dipivoxil ou fumarate de ténofovir disoproxil). Au départ, les patients avaient un score CTP moyen de 8,59 et 26 % des patients étaient de classe CTP C. Le score moyen du modèle pour la maladie du foie en phase terminale (MELD) au départ était de 16,23. La concentration sérique moyenne d'ADN du VHB par PCR était de 7,83 log 10 copies/mL et la concentration sérique moyenne d'ALAT était de 100 U/L ; 54 % des patients étaient positifs pour l'AgHBe et 35 % des patients avaient des substitutions LVDr à l'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil dans le critère principal d'évaluation de l'efficacité évaluant les changements moyens par rapport à la valeur initiale de la concentration sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24. Les résultats des critères d'évaluation sélectionnés aux semaines 24 et 48 sont présentés dans le tableau.
un test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 copies/ml).
bNC = F (patient qui n'a pas terminé = échec), signifie que le traitement a été arrêté avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que décès, manque d'efficacité, événements indésirables, manque d'adhésion / perte de suivi, considérés comme des échecs (ex. ADN du VHB ≥ 300 copies/mL)
cNC = M (patients non complétés = manquants)
d Défini comme une réduction ou aucun changement par rapport à la ligne de base dans le score CTP
Le score eMean MELD au départ était de 17,1 pour l'ETV et de 15,3 pour l'adéfovir dipivoxil.
f Le dénominateur est le nombre de patients présentant des valeurs anormales au départ.
* p
ULN = limite supérieure de la norme, LLN = limite inférieure de la norme.
Le délai d'apparition du CHC ou du décès (selon la première éventualité) était comparable dans les deux groupes de traitement ; les taux de mortalité cumulés au cours de l'étude étaient de 23 % (23/102) et 33 % (29/89) pour les patients traités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, respectivement, et les taux cumulés de CHC au cours de l'étude étaient de 12 % (12/102) et 20 % (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, respectivement.
Pour les patients ayant subi un remplacement initial du LVDr, le pourcentage de patients ayant un ADN du VHB
Patients co-infectés VIH/VHB traités de manière concomitante par HAART: L'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 AgHBe négatif co-infectés par le VIH. Les patients ont présenté un VIH stable et contrôlé (placebo ARN VIH (n = 17) pendant 24 semaines suivies de 24 semaines supplémentaires où tous les patients ont reçu de l'entécavir. À 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB était significativement plus importante avec l'entécavir (-3,65). vs une augmentation de 0,11 log10 copies/ml). Pour les patients initialement assignés au traitement par l'entécavir, la réduction de l'ADN du VHB à 48 semaines était de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation de l'ALAT est apparue chez 37% des patients avec des anomalies de l'ALAT à l'inclusion et aucun n'a atteint la séroconversion AgHBe.
Patients co-infectés VIH/VHB non concomitants avec un traitement HAART: l'entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement anti-VIH efficace concomitant. Des réductions de l'ARN du VIH ont été rapportées chez des patients co-infectés VIH/VHB recevant l'entécavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection du variant VIH M184V a été observée, ce qui peut avoir des implications sur le choix des schémas HAART que le patient pourrait prendre à l'avenir. Par conséquent, l'entécavir ne doit pas être utilisé dans ce type de population en raison du risque de développement de résistance au VIH (voir rubrique 4.4).
Transplantation hépatique: La sécurité et l'efficacité de l'entécavir 1 mg une fois par jour ont été évaluées dans une étude à un seul bras chez 65 patients ayant reçu une transplantation hépatique pour complications d'une infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB caucasien et 37 % asiatique, avec un âge moyen de 49 ans : 89 % des patients étaient AgHBe négatifs au moment de la transplantation. Sur les 61 patients évaluables pour l'efficacité (ils ont reçu de l'entécavir pendant au moins 1 mois), 60 ont également reçu des immunoglobulines de l'hépatite B (HBIg) dans le cadre de la prophylaxie post-transplantation. sur ces 60 patients, 49 ont reçu un traitement par IgHB pendant plus de 6 mois.A la semaine 72 post-greffe, aucun des 55 cas observés n'a montré de réactivation de la réplication virale [définie comme ADN du VHB ≥ 50 UI/ml (environ 300 copies/ml)] , et aucune réactivation virologique du VHB n'a été signalée chez les 6 autres patients exclus. Tous les 61 patients ont présenté une perte d'HBsAg après la transplantation, et 2 d'entre eux sont devenus positifs pour l'HBsAg tout en maintenant des niveaux indétectables d'ADN du VHB (
Population pédiatrique: L'étude 189 est une étude en cours basée sur l'efficacité et l'innocuité de l'entécavir, portant sur 180 enfants et adolescents, âgés de 2 à 18 ans, non préalablement traités par des nucléosides et souffrant d'hépatite B chronique avec AgHBe positif, une maladie hépatique compensée et un taux élevé d'ALAT Les sujets ont été randomisés (2 : 1). ;> 6 à 12 ans ; et> 12 à
24 % (20/82) des sujets du groupe entécavir et 2 % (1/41) des sujets du groupe placebo ont atteint le critère principal A 48 semaines, 46 % (38/82) des sujets recevant l'entécavir et 2 % (1/41) des sujets recevant le placebo ont obtenu des valeurs d'ADN du VHB
Dans les 2 études pédiatriques (études 028 et 189), 110 patients ayant reçu de l'entécavir pendant jusqu'à 48 semaines ont été surveillés pour la résistance. Des évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients qui avaient présenté une percée virologique, ou un ADN du VHB ≥ 50 UI/mL à 48 semaines ou qui avaient arrêté le traitement prématurément. Aucune substitution d'acide aminé associée à la résistance à l'entécavir n'a été identifiée.
Résistance clinique : Les patients initialement traités dans les essais cliniques avec l'entécavir 0,5 mg (naïf aux nucléosides) ou 1,0 mg (réfractaire à la lamivudine) et avec une mesure de l'ADN du VHB sur 24 semaines par PCR pendant le traitement ou après, ils ont été surveillés pour la résistance. des études jusqu'à 240 semaines, chez des patients naïfs de nucléosides, des preuves génotypiques de substitutions ETVr dans rtT184, rtS202 ou rtM250 ont été identifiées chez 3 des patients recevant l'entécavir, dont 2 ont également présenté une percée virologique (voir tableau). Ces substitutions n'ont été observées qu'en présence de substitutions LVDr (rtM204V et rtL180M).
a Les résultats reflètent l'utilisation d'une dose de 1 mg d'entécavir pour 147 des 149 patients à l'année 3, pour tous les patients à l'année 4 et 5 et un traitement combiné entécavir-lamivudine (suivi d'un traitement à long terme avec l'entécavir) pour une médiane de 20 semaines pour 130 des 149 patients de l'année 3 et pendant 1 semaine pour 1 des 121 patients de l'année 4 dans l'étude de roulement.
b Comprend les patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB pendant le traitement par PCR à 24 semaines ou jusqu'à 58 semaines (Année 1), après 58 semaines jusqu'à 102 semaines (Année 2), après 102 semaines jusqu'à 156 semaines (Année 3 ), après 156 semaines à 204 semaines (Année 4) ou après 204 semaines à 252 semaines (Année 5).
cPatients qui ont également eu des remplacements de LVDr.
augmentation ≥ 1 log10 au-dessus du nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures ultérieures ou à la fin du point de temps fenêtré.
Des substitutions ETVr (en plus des substitutions LVDr rtM204V / I ± rtL180M) ont été observées au départ dans des isolats de 10/187 (5 %) patients réfractaires à la lamivudine traités par l'entécavir et surveillés pour la résistance, indiquant qu'un traitement antérieur à la lamivudine peut sélectionner ces substitutions de résistance et qu'ils peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement à l'entécavir. Pendant 240 semaines, 3 patients sur 10 ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 au-dessus du nadir). L'apparition de la résistance à l'entécavir dans les études de patients réfractaires à la lamivudine pendant 240 semaines est résumée dans le tableau ci-dessous.
a Les résultats reflètent l'utilisation de l'association entécavir-lamivudine (suivie d'un traitement à long terme par l'entécavir) pendant une médiane de 13 semaines pour 48 des 80 patients de l'étude de 3 ans, une médiane de 38 semaines pour 10 des 52 patients dans les 4 -année et 16 semaines d'étude pour 1 des 33 patients de l'étude de renouvellement de 5 ans.
b Comprend les patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB pendant le traitement par PCR à ou après 24 semaines à 58 semaines (Année 1), après 58 semaines à 102 semaines (Année 2), après 102 semaines à 156 semaines (Année 3), après 156 semaines à 204 semaines (Année 4) ou après 204 semaines à 256 semaines (Année 5).
cPatients qui ont également eu des remplacements de LVDr.
augmentation ≥ 1 log10 au-dessus du nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures ultérieures ou à la fin du point de temps fenêtré.
eÉmergence de résistances à l'ETV chaque année ; rebond virologique / an.
Chez les patients réfractaires à la lamivudine avec ADN du VHB
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption: l'entécavir est rapidement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales comprises entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. D'après l'excrétion urinaire du médicament parent, la biodisponibilité est estimée à au moins 70 %. Après administration multiple de 0,1 à 1 mg, il y a une augmentation proportionnelle des valeurs de la Cmax et de l'ASC. L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration une fois par jour avec ≈ 2 fois le temps d'accumulation. La Cmax et la Cmin à l'état d'équilibre sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/mL pour la dose de 0,5 mg et de 8,2 et 0,5 ng/mL pour la dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable étaient équivalents chez les sujets sains ; par conséquent, les deux formes pharmaceutiques peuvent être interverties.
L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas standard riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minime d'absorption (1 à 1,5 heure avec un estomac plein contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44 à 46 % et une diminution de l'ASC de 18 à 20 %. La diminution de la Cmax et de l'ASC avec de la nourriture n'est pas considérée comme cliniquement pertinente chez les patients naïfs de nucléosides mais peut affecter l'efficacité chez les patients réfractaires à la lamivudine (voir rubrique 4.2).
Distribution: Le volume de distribution estimé de l'entécavir est supérieur à l'eau corporelle totale.Liaison du plasma aux protéines sériques humaines in vitro è ≈ 13%.
Biotransformation: l'entécavir n'est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur du système enzymatique du CPYP 450. Après l'administration de 14C-entécavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé et des quantités mineures de métabolites de phase II, de glucuronide et de ses conjugués sulfates n'ont été observés.
Élimination: l'entécavir est éliminé principalement par les reins avec une récupération urinaire du médicament inchangé à l'état d'équilibre d'environ 75 % de la dose. La clairance rénale est indépendante de la dose et varie de 360 à 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir subit à la fois une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire distincte. Après avoir atteint les pics, la concentration plasmatique d'entécavir a diminué de manière bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale de ≥ 128 à 149 heures. L'indice d'accumulation observé du médicament est ≈ 2 fois avec une dose quotidienne unique, suggérant une demi-vie d'accumulation efficace d'environ 24 heures.
Maladies du foie: Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une maladie hépatique modérée à sévère sont similaires à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.
Insuffisance rénale: La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine.Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, ≈ 13 % de la dose ont été retirés et 0,3 % ont été retirés avec le CAPD. Les données pharmacocinétiques de l'entécavir après une dose unique de 1 mg (chez les patients sans infection chronique par l'hépatite B) sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Transplantation hépatique: L'exposition à l'entécavir chez les patients infectés par le VHB ayant subi une transplantation hépatique et recevant une dose stable de ciclosporine A ou de tacrolimus (n = 9) était ≥ 2 fois l'exposition chez des sujets sains ayant une fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entécavir. chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Sexe: L'ASC était de 14 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes, en raison de différences de fonction rénale et de poids. Après ajustements des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les hommes et les femmes.
personnes agées: L'effet sur l'âge dans la pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (âge moyen chez les femmes 69 ans, chez les hommes 74) avec des sujets jeunes âgés de 20 à 40 ans (âge moyen chez les femmes 29 ans, chez les hommes 25). L'ASC était 29% plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids.Après ajustements pour les différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, les sujets âgés ont montré une ASC plus élevée. . L'analyse pharmacocinétique de population incluant des patients âgés de 16 à 75 ans n'a pas démontré que l'âge affecte de manière significative la pharmacocinétique de l'entécavir.
Course: L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré que la race affecte significativement la pharmacocinétique de l'entécavir.Cependant, les conclusions ne peuvent être tirées que pour les groupes caucasiens et asiatiques car il y avait trop peu de sujets d'autres catégories.
Population pédiatrique: Les phases pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'entécavir ont été évaluées (étude 028) chez des sujets pédiatriques AgHBe positifs, âgés de 2 à 18 ans, atteints d'une maladie hépatique compensée dont 24 n'ont jamais été traités par nucléosides et 19 ont été précédemment traités par lamivudine. L'exposition à l'entécavir chez les sujets naïfs de nucléosides recevant une dose quotidienne d'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg était similaire à l'exposition obtenue chez les adultes recevant une dose quotidienne de 0,5 mg. La Cmax, l'ASC (0-24) et la Cmin chez ces sujets étaient respectivement de 6,31 ng/mL, 18,33 ng h/mL et 0,28 ng/mL.
L'exposition à l'entécavir chez les sujets préalablement traités par lamivudine et recevant une dose quotidienne d'entécavir de 0,030 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 1,0 mg était similaire à l'exposition obtenue chez les adultes recevant une dose quotidienne de 1,0 mg. La Cmax, l'ASC (0-24) et la Cmin chez ces sujets étaient respectivement de 14,48 ng/mL, 38,58 ng h/mL et 0,47 ng/mL.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Dans les études de toxicologie à doses répétées chez le chien, "une inflammation périvasculaire réversible du système nerveux central a été observée. Cependant, cette inflammation n'a pas été détectée à des doses 9 et 10 fois supérieures à celles chez l'homme (lors de l'administration de doses de 0,5 et 1 mg) Cet effet n'est pas survenu dans les études à doses répétées chez d'autres espèces, y compris chez des singes traités quotidiennement par l'entécavir pendant 1 an à des doses ≥ 100 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme.
Dans les études de toxicologie de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entécavir pendant 4 semaines, aucune perte de fertilité n'a été observée chez les rats mâles ou femelles à des doses élevées. Des modifications des testicules (dégénérescence des tubes séminifères) ont été observées dans les études de toxicologie à doses répétées chez les rongeurs et les chiens à des doses ≥ 26 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Aucune modification des testicules n'a été observée dans une étude d'un an chez le singe. Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucun niveau réel d'embryotoxicité ou de toxicité maternelle ne correspondait à des doses ≥ 21 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. A fortes doses, les effets suivants ont été observés chez le rat : toxicité maternelle, toxicité embryo-fœtale (résorption), diminution du poids corporel fœtal,
la queue et les vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) et des vertèbres lombaires supplémentaires. A fortes doses, les effets suivants ont été observés chez le lapin : toxicité embryo-fœtale (résorption), diminution de l'ossification (de l'os hyoïde), augmentation des cas de la 13e côte.Dans une étude péri-post natale chez le rat, cela n'a pas été Aucun événement indésirable n'a été observé chez la progéniture. Dans une étude distincte dans laquelle l'entécavir a été administré à une dose de 10 mg/kg à des rates gravides et allaitantes, une exposition fœtale à l'entécavir et une sécrétion d'entécavir dans le lait ont été observées. Chez les rats juvéniles traités par l'entécavir du quatrième au quatre-vingtième jour après la naissance, une réponse modérément réduite aux stimuli acoustiques a été observée pendant la période de récupération (110-114 jours après la naissance) mais pas pendant la période d'administration à des valeurs d'ASC ≥ 92 fois plus élevées. que ceux chez l'homme à une dose de 0,5 mg ou une dose pédiatrique équivalente. Compte tenu de la marge d'exposition, ce résultat est considéré comme peu pertinent sur le plan clinique.
La génotoxicité n'a été observée ni par le test de mutagénicité microbienne d'Ames, ni par le test de mutation génétique sur cellules de mammifères, ni par le test de transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude sur le micronoyau et une étude sur la réparation de l'ADN chez le rat se sont révélées négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène dans les cultures de lymphocytes humains à des concentrations sensiblement supérieures à celles obtenues en milieu clinique.
Dans les études de cancérogénicité de deux ans : chez les souris mâles, augmentation des cas de tumeurs pulmonaires, à des doses ≥ 4 et ≥ 2 fois les doses chez l'homme, à des doses de 0,5 mg et 1 mg, respectivement. Le développement de la tumeur a été précédé d'une prolifération de pneumocytes dans le poumon, qui n'a cependant pas été observée chez le rat, le chien ou le singe, ce qui suggère que l'événement clé dans le développement du cancer du poumon chez la souris est probablement spécifique à l'espèce. les effets suivants ont été observés avec l'administration pendant de longues périodes : une augmentation des cas d'autres types de tumeurs, y compris le gliome cérébral chez les rats mâles et femelles, le cancer du foie chez les souris mâles, les tumeurs vasculaires bénignes chez les souris femelles et les adénomes et carcinomes du foie chez les souris rats femelles. Cependant, aucun effet précis sur les concentrations ne peut être établi. La prédictivité de telles observations chez l'homme est inconnue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Noyau de la tablette :
crospovidone
lactose monohydraté
stéarate de magnésium
la cellulose microcristalline
povidone
Revêtement du comprimé :
le dioxyde de titane
hypromellose
macrogol 400
Polysorbate 80 (E433)
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
2 ans
06.4 Précautions particulières de conservation -
Cloque:
Ne pas conserver au dessus de 30°C. Conserver dans la boîte d'origine.
Bouteilles:
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Gardez le flacon bien fermé.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Chaque boîte contient :
§ 30 x 1 comprimé pelliculé ; 3 plaquettes thermoformées de 10 x 1 comprimé pelliculé, chaque plaquette thermoformée Alu/Alu unidose prédécoupée, ou :
§ 90 x 1 comprimé pelliculé ; 9 plaquettes thermoformées de 10 x 1 comprimé pelliculé, chaque plaquette thermoformée Alu/Alu à dose unitaire prédécoupée
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture sécurité enfant en polypropylène, contenant 30 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient une bouteille.
Toutes les tailles de conditionnement et tous les types de contenants peuvent ne pas être commercialisés.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Parc d'activités d'Uxbridge
Chemin Sanderson
Uxbridge UB8 1DH
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
Cloque: UE / 1/06/343/003
037221076
UE / 1/06/343/006
Flacon: UE / 1/06/343/001
037221052
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 26 juin 2006
Date du dernier renouvellement : 26 juin 2011
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
D.CCE Août 2014
