Ingrédients actifs : Clomifène (Citrate de Clomifène)
CLOMID 50 mg comprimés
Pourquoi Clomid est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
CATÉGORIE PHARMACOTHERAPEUTIQUE
Le citrate de clomifène, principe actif de CLOMID, est un œstrogène synthétique non stéroïdien, efficace pour induire l'ovulation chez les femmes ayant des cycles anovulatoires et des cycles de phase lutéale insuffisants.
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
CLOMID est indiqué dans le traitement des états d'absence d'ovulation chez les patientes souhaitant devenir enceintes, lorsque la fonction ovarienne suffisante a été vérifiée. De bons niveaux de gènes endogènes de l'œstrus (détectables par frottis vaginaux, biopsie du trio de l'endome, dosage des œstrogènes urinaires ou hémorragie en réponse à la progestérone) constituent des éléments pronostiques favorables. Un taux réduit d'œstrogènes n'exclut pas toujours la réussite d'un traitement
Contre-indications Quand Clomid ne doit pas être utilisé
CLOMID ne doit pas être administré pendant la grossesse, car des malformations ont été observées chez les rats et les lapins auxquels le médicament a été administré pendant la grossesse. Pour éviter d'administrer CLOMID par inadvertance au début de la grossesse, la température basale doit être mesurée pendant les cycles de traitement.
CLOMID est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou ayant des antécédents connus de dysfonctionnement hépatique.
CLOMID est également contre-indiqué chez les patientes atteintes de ménométrorragie et chez les porteuses de néoformations hormono-dépendantes.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clomid ?
Diagnostic avant le traitement par CLOMID
Il est obligatoire d'effectuer un examen approfondi du bassin avant le traitement et doit être répété avant chaque cycle thérapeutique ultérieur. CLOMID ne doit pas être administré en présence d'un kyste ovarien (ou d'endométriose impliquant les ovaires) en raison du risque d'élargissement ultérieur.Pour la même raison, il convient d'être prudent dans l'utilisation du clomifène en présence de fibromes utérins.
Troubles visuels
Si, pendant le traitement par CLOMID, des troubles visuels transitoires, tels qu'un flou, des taches, des clignotements apparaissent (voir « Mises en garde spéciales »), le traitement par CLOMID doit être immédiatement arrêté.
Hyperstimulation ovarienne pendant le traitement par CLOMID
Il faut conseiller aux patients d'informer leur médecin en cas de douleurs abdominales ou pelviennes, de prise de poids, de signes ou de sensation de distension abdominale.
L'hypertrophie ovarienne maximale induite par CLOMID, qu'elle soit physiologique ou anormale, ne survient que plusieurs jours après l'arrêt de la dose recommandée de CLOMID. en raison de la prudence requise lors d'un examen abdominal et pelvien soigneux. En cas d'hypertrophie ovarienne, CLOMID doit être suspendu jusqu'à ce que les ovaires soient revenus à leur taille de pré-traitement et le dosage ou la durée du prochain cycle devrait être réduit. L'expérience a montré que l'hypertrophie ovarienne et la formation de kystes en association avec le traitement par CLOMID régressent spontanément quelques jours ou semaines après l'arrêt du traitement.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Clomid
Il n'y a pas d'interactions cliniquement pertinentes connues avec d'autres médicaments.
Avertissements Il est important de savoir que :
L'expérience clinique a montré que l'incidence des grossesses multiples est augmentée lorsque la conception survient au cours d'un traitement par CLOMID. Dans un groupe de 2369 grossesses étudiées, 2183 (92,1 %) étaient célibataires, 165 (6,9 %) gémellaires), 11 (0,5 %) trijumeau, 7 (0,3 %) quadruplés et 3 (0, 13 %) avec cinq naissances. Ainsi, 186 grossesses (soit 7,9%) étaient multiples.
Tant la patiente que le partenaire doivent être informés, avant de commencer le traitement, de ces possibilités et des complications potentielles des grossesses multiples. Sur les 165 grossesses gémellaires, le rapport de jumeaux homozygotes à dizygotes était de 1 à 5.
L'incidence globale des malformations de la grossesse associées à l'utilisation de CLOMID était dans les limites de celle rapportée à la population générale dans la littérature. Une possible augmentation du risque de trisomies et de trisomie 21 a été suggérée, mais la rareté des observations ne permet pas aujourd'hui de confirmer ou non cette hypothèse et donc de justifier une amniocentèse systématique, en l'absence d'autres facteurs comme l'âge avancé ou familial. l'histoire. La fréquence des avortements ou des morts fœtales était de 21,4 % (avortement spontané dans 19 %), celle des grossesses extra-utérines était de 1,18 % tandis que 0,17, 0,04 et 1,01 % correspondaient respectivement à la môle hydatiforme, au papyrus fœtus et à la mortinatalité.
Utiliser pendant la grossesse et pendant l'allaitement.
CLOMID ne doit pas être administré au cours d'une grossesse établie ou suspectée. Dans certains cas, une diminution de la production de lait et de la période de lactation a été observée.
Effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.
L'apparition occasionnelle de troubles visuels transitoires, tels que buée, taches, clignotement, peut perturber la conduite d'un véhicule ou le fonctionnement d'une machine notamment lorsque les conditions d'éclairage sont variables (voir "Précautions d'emploi").
Pour les sportifs : l'utilisation du médicament sans nécessité thérapeutique constitue un dopage et peut en tout état de cause déterminer des tests antidopage positifs.Le médicament n'est pas contre-indiqué chez les sujets atteints de la maladie cœliaque.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Clomid : Posologie
Chez les patientes qui n'ont pas eu de règles récentes, le traitement peut être instauré à tout moment.
Si l'intention est d'induire le flux par administration de progestatifs ou s'il survient spontanément juste avant le traitement programmé, le traitement à 50 mg par jour pendant 5 jours doit commencer approximativement à partir du 5ème jour du cycle.
Lorsque l'ovulation se produit à cette dose, il n'y a aucun avantage à augmenter les doses dans les cycles de traitement ultérieurs.
Aux fins d'une éventuelle grossesse, il faut souligner « l'importance » d'un choix temporel approprié pour le coït.
Si l'ovulation n'apparaît pas après le premier cycle de traitement, un deuxième cycle thérapeutique de 5 jours peut être démarré avec 100 mg/jour (2 comprimés de 50 mg en une seule prise quotidienne).
Ce cours de thérapie peut commencer 30 jours après le précédent.
Un traitement avec des doses ou une durée dépassant 100 mg/jour pendant 5 jours ne doit jamais être entrepris. On peut établir de la même manière une 3 cure possible. Si la menstruation ovulatoire n'est pas atteinte après 3 cycles, un réexamen du diagnostic doit être fait.
Cependant, il est déconseillé de prolonger le traitement au-delà des limites indiquées ci-dessus chez les patientes ne présentant aucun signe d'ovulation.
La majorité des patientes présentent une réponse ovulatoire dans les 3 cycles de traitement. CLOMID ne doit pas être administré comme traitement d'entretien mensuel chez les patients qui récidivent après l'arrêt du traitement.
L'utilisation prolongée de clomifène peut augmenter le risque de métaplasies ovariennes invasives ou de tumeurs malignes.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Clomid
Aucun cas d'intoxication aiguë n'a été signalé. Les signes et symptômes possibles d'une intoxication chronique sont : nausées et/ou vomissements, bouffées vasomotrices, vision trouble et scotomes, douleurs abdominales et/ou pelviennes, prise de poids et ascite.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Clomid
Aux doses recommandées, les effets secondaires ne sont pas évidents et affectent rarement le traitement. Les effets secondaires les plus fréquents sont : bouffées de chaleur, gêne abdominale (sensation de gonflement, ou de courbatures ou de douleur), plus rarement nausées, vomissements, constipation et diarrhée, ovaires hypertrophiés, vision floue (voir les précautions « Utilisation » et « Mises en garde spéciales » ) et les scotomes.
De rares cas de cataracte et de névrite optique ont été rapportés.
D'autres plaintes moins fréquemment rapportées pendant le traitement sont : nausées ou vomissements, augmentation de la tension nerveuse, fatigue, vertiges ou légère sensation de tête légère, insomnie, douleur mammaire, règles plus abondantes, urticaire ou dermatite allergique, érythème polymorphe, ecchymose et angioneurotique. œdème, prise de poids, polyurie ou pollakiurie. Chez très peu de patients, une perte de cheveux modeste et réversible a également été observée, presque toujours au cours de cycles de traitement prolongés.
Il y a eu des cas d'endométriose et d'exacerbation d'endométriose préexistante pendant le traitement par clomifène.
Il existe des rapports isolés d'émergence ou d'aggravation de néoplasmes endocriniens-dépendants. Des crises d'épilepsie ont rarement été rapportées.
Il est conseillé de signaler au médecin traitant tout effet indésirable, non mentionné dans cette notice, pouvant survenir au cours du traitement.
Tests de laboratoire
Une rétention de bromosulfonphtaléine (BSF) supérieure à 5 % a été rapportée chez 32 des 141 patients chez lesquels elle a été mesurée. Les autres tests de la fonction hépatique étaient généralement normaux.
Dans une étude ultérieure, dans laquelle des patients ont été soumis à 6 cycles mensuels consécutifs de CLOMID (50 et 100 mg par jour pendant 3 jours) et à un placebo, les tests BSF ont été réalisés chez 94 patients. Des valeurs de rétention supérieures à 5% ont été retrouvées chez 11 patients dont 6 traités par CLOMID et 5 sous placebo. Un patient a développé une jaunisse au 19e jour de traitement (50 mg par jour) ; La biopsie du foie a révélé une stase biliaire sans signe évident d'hépatite.
Expiration et conservation
ATTENTION : ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur. N'oubliez pas que la date de péremption fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
Stockage : Aucune précaution particulière de stockage.
GARDER LE MEDICAMENT HORS DE LA PORTEE DES ENFANTS
Composition et forme pharmaceutique
COMPOSITION
Un comprimé contient :
Ingrédient actif : Citrate de clomifène 50 mg. Excipients : Saccharose ; Lactose; Amidon de maïs soluble; Stéarate de magnésium; Fécule de maïs; Oxyde de fer jaune.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONDITIONNEMENT
- Boîte de 10 comprimés de 50 mg sous blister.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CLOMIDE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé de 320 mg contient :
Ingrédient actif : citrate de clomifène 50 mg
Excipients : saccharose 67,50 mg, lactose 67,50 mg, amidon de maïs soluble 25 mg, stéarate de magnésium 3 mg, amidon de maïs 106,752 mg, oxyde de fer jaune 0,248 mg
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
CLOMID est indiqué dans le traitement des états d'absence d'ovulation chez les patientes souhaitant devenir enceintes, lorsque la fonction ovarienne satisfaisante a été vérifiée. De bons taux d'œstrogènes endogènes (détectables par frottis vaginaux, biopsie endométriale, dosage d'œstrogènes urinaires ou hémorragie en réponse à la progestérone) sont des éléments pronostiques favorables ; un taux réduit d'œstrogènes n'exclut pas toujours le succès du traitement.
04.2 Posologie et mode d'administration
Chez les patientes qui n'ont pas eu de règles récentes, le traitement peut être instauré à tout moment. Si l'intention est d'induire le flux par administration de progestatifs ou si cela se produit spontanément juste avant le traitement programmé, le traitement à 50 mg par jour pendant 5 jours doit commencer approximativement à partir du 5ème jour du cycle.
Lorsque l'ovulation se produit à cette dose, il n'y a aucun avantage à augmenter les doses dans les cycles de traitement ultérieurs. Aux fins d'une éventuelle grossesse, il faut souligner « l'importance » d'un choix temporel approprié pour le coït. Si l'ovulation n'apparaît pas après le premier cycle de traitement, un deuxième cycle thérapeutique de 5 jours peut être démarré avec 100 mg/jour (2 comprimés de 50 mg en une seule prise quotidienne).
Ce cours de thérapie peut commencer 30 jours après le précédent. Un traitement avec des doses ou une durée dépassant 100 mg/jour pendant 5 jours ne doit jamais être entrepris. Un éventuel 3e cycle de thérapie peut être institué de la même manière. Si la menstruation ovulatoire n'est pas atteinte après 3 cycles, un réexamen du diagnostic doit être fait.
Cependant, il est déconseillé de prolonger le traitement au-delà des limites indiquées ci-dessus chez les patientes ne présentant aucun signe d'ovulation. La majorité des patientes présentent une réponse ovulatoire dans les 3 cycles de traitement. CLOMID ne doit pas être administré comme traitement d'entretien mensuel chez les patients qui récidivent après l'arrêt du traitement.
04.3 Contre-indications
Grossesse : des malformations ont été observées chez les rats et les lapins ayant reçu CLOMID pendant la grossesse ; par conséquent, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.
Pour éviter d'administrer par inadvertance Clomid au début de la grossesse, la température basale doit être mesurée pendant tous les cycles de traitement.
Hépatopathies : le traitement par CLOMID est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie du foie en cours ou un dysfonctionnement hépatique avéré dans l'histoire.
Ménotrorragie : CLOMID est contre-indiqué chez les patientes atteintes de ménométrorragie.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Diagnostic avant le traitement par CLOMID:
Il est obligatoire d'effectuer un examen approfondi du bassin avant le traitement et doit être répété avant chaque cycle thérapeutique ultérieur.
CLOMID ne doit pas être administré en présence d'un kyste ovarien (ou d'endométriose impliquant les ovaires) en raison du risque d'élargissement ultérieur des ovaires.
Troubles visuels:
Pendant le traitement par CLOMID, des troubles visuels transitoires peuvent parfois survenir, tels que flou, taches, clignotement. Ils peuvent affecter les performances normales de certaines activités (telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines), en particulier lorsque les conditions d'éclairage sont variables.
S'ils apparaissent, le traitement par CLOMID doit être arrêté définitivement.
Hyperstimulation ovarienne pendant le traitement par CLOMID:
Il faut conseiller aux patients d'informer leur médecin en cas de douleurs abdominales ou pelviennes, de prise de poids, de signes ou de sensation de distension abdominale. L'hypertrophie ovarienne maximale induite par CLOMID, qu'elle soit physiologique ou anormale, ne se produit que plusieurs jours après l'arrêt de la dose recommandée de CLOMID. Une patiente se plaignant de douleurs pelviennes après l'administration de CLOMID doit subir un examen attentif. L'élargissement de l'ovaire se produit, CLOMID doit être suspendu jusqu'à ce que les ovaires aient retrouvé leur taille d'avant traitement et que la posologie ou la durée du cycle suivant soit réduite. L'expérience a montré que l'hypertrophie ovarienne et la formation de kystes en association avec le traitement par CLOMID régressent spontanément quelques jours ou semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesses multiples:
L'expérience clinique a montré que l'incidence des grossesses multiples est augmentée lorsque la conception survient au cours d'un traitement par CLOMID. Dans un groupe de 2 369 grossesses étudiées, 2 183 (92,1 %) étaient des célibataires, 165 (6,9 % de jumeaux), 11 (0,5 %) triplés, 7 (0,3 %) quadruplés et 3 (0,13) %) avec cinq naissances. Ainsi, 186 grossesses (soit 7,9%) étaient multiples. La patiente et son partenaire doivent être informés de ces possibilités et des complications potentielles des grossesses multiples avant de commencer le traitement. Sur les 165 grossesses gémellaires, le rapport de jumeaux homozygotes à dizygotes était de 1 à 5.
L'incidence globale des malformations de la grossesse associées à l'utilisation de CLOMID était dans les limites de celle rapportée à la population générale dans la littérature. Une possible augmentation du risque de trisomies et de trisomie 21 a été suggérée, mais la rareté des observations ne permet pas aujourd'hui de confirmer ou non cette hypothèse et donc de justifier une amniocentèse systématique, en l'absence d'autres facteurs comme l'âge avancé ou familial. l'histoire.
La fréquence des avortements ou des morts fœtales était de 21,4 % (avortement spontané dans 19 %), celle des grossesses extra-utérines était de 1,18 % tandis que 0,17, 0,04 et 1,01 % correspondaient respectivement à la môle hydatiforme, au papyrus fœtus et à la mortinatalité.
L'heure du repas:
Dans certains cas, une diminution de la production de lait et de la période de lactation a été observée.
Un examen approfondi du bassin doit être effectué avant le traitement et répété avant chaque traitement ultérieur. CLOMID ne doit pas être administré en présence d'un kyste de l'ovaire en raison du risque d'hypertrophie des ovaires. Une attention particulière doit être accordée aux patientes à un stade avancé de la vie reproductive en raison de l'incidence plus élevée de troubles anovulatoires ou de la tendance accrue à l'apparition de carcinomes de l'endomètre. est nécessaire pour s'assurer que la présence de lésions néoplasiques n'a pas échappé à l'observation. Dans les deux catégories de patientes, il est nécessaire d'effectuer une biopsie de l'endomètre.Le traitement par CLOMID doit toujours être précédé d'une évaluation clinique de la fonction hépatique. Afin de minimiser le risque d'hypertrophie ovarienne anormale, la dose la plus faible de CLOMID appropriée pour donner un résultat positif doit être utilisée. Certaines patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques peuvent avoir une réponse exagérée aux doses normales de CLOMID. Dans ce cas, des doses et des durées de cycle réduites sont recommandées. Enfin, il faut garder à l'esprit que le grossissement maximal de l'ovaire, qu'il soit physiologique ou anormal, ne survient que plusieurs jours après la suspension des doses recommandées de CLOMID.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'y a pas d'interactions cliniquement pertinentes connues avec d'autres médicaments.
04.6 Grossesse et allaitement
Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Voir rubrique 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi"
04.8 Effets indésirables
Aux doses recommandées, les effets secondaires ne sont pas évidents et affectent rarement le traitement. Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants : bouffées de chaleur, gêne abdominale (ballonnements, courbatures ou douleurs), plus rarement nausées, vomissements, constipation et diarrhée, hypertrophie des ovaires, vision floue (voir « Avertissements et précautions ») et scotomes.
De rares cas de cataracte ont été rapportés.
D'autres troubles moins fréquemment rapportés pendant le traitement sont :
nausées ou vomissements, augmentation de la tension nerveuse, fatigue, vertiges ou légère sensation de tête légère, insomnie, douleurs mammaires, règles abondantes, urticaire ou dermatite allergique, érythème polymorphe, ecchymose et œdème de Quincke, prise de poids, polyurie ou pollakiurie. Une perte de cheveux modeste et réversible a également été observée chez très peu de patients, presque toujours au cours de traitements prolongés.
Tests de laboratoire:
Une rétention de bromosulfonphtaléine supérieure à 5 % a été rapportée chez 32 des 141 patients chez lesquels elle a été mesurée. Les autres tests de la fonction hépatique étaient généralement normaux.
Dans une étude ultérieure, dans laquelle les patients ont reçu 6 cycles mensuels consécutifs de CLOMID (50 et 100 mg par jour pendant 3 jours) et un placebo, les essais BSF ont été réalisés chez 94 patients. Des valeurs de rétention supérieures à 5% ont été retrouvées chez 11 patients dont 6 traités par CLOMID et 5 sous placebo. Un patient a développé une jaunisse au 19e jour de traitement (50 mg par jour) ; La biopsie du foie a révélé une stase biliaire sans signe évident d'hépatite.
04.9 Surdosage
Aucun cas d'intoxication aiguë n'a été signalé.
Les signes et symptômes possibles d'une intoxication chronique sont : nausées et/ou vomissements, bouffées vasomotrices, vision trouble et scotomes, douleurs abdominales et/ou pelviennes, prise de poids et ascite.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Le principe actif de CLOMID est représenté par le citrate de clomifène, œstrogène de synthèse à usage oral, non stéroïdien, efficace pour induire l'ovulation chez les femmes ayant des cycles anovulatoires et des cycles de phase lutéale insuffisants. Le clomifène est constitué d'un mélange racémique de deux isomères, respectivement appelés cisclomifène et transclomifène, et a été isolé au cours de recherches sur des analogues et dérivés du chlorotrianisène, dont l'utilisation avait été mise en évidence dans le traitement de situations pathologiques œstrogène-dépendantes et dans la capacité d'induire l'ovulation.De nombreuses études pharmaco-biologiques menées chez l'animal ont montré que le clomifène agit comme un faible œstrogène et anti-œstrogène. Le médicament s'est avéré capable de bloquer le cycle oestral chez les rats normaux, d'empêcher l'effet utérotrophique des oestrogènes chez les rats normaux ou stérilisés, d'entraver l'action antiovulatoire des oestrogènes naturels et d'empêcher la fixation des véritables oestrogènes naturels au niveau de récepteurs spécifiques utérins, mammaires et éventuellement hypothalamiques. L'activité anti-œstrogénique du clomifène semble liée à une action centrale exercée sur l'hypothalamus et sur l'hypophyse. Le composé, grâce à l'action bloquante des récepteurs hypothalamiques des œstrogènes et à l'augmentation conséquente de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires (en particulier de la FSH qui agit spécifiquement sur les mécanismes de maturation folliculaire au niveau ovarien), mime l'augmentation physiologique prémenstruelle de le follicule gonadotrophine - stimulant de sorte que celui-ci, à son tour, puisse démarrer la maturation d'une série de follicules, comme cela se produit normalement au début de chaque cycle.Le clomifène crée donc les conditions de l'ovulation ultérieure induite par l'alimentation. que les taux élevés d'œstrogènes obtenus produiront au niveau hypophysaire.Le clomifène est dépourvu à la fois d'action androgène et antiandrogène ; il n'entraîne pas d'effets sur l'axe pituitaire-surrénalien et sur l'axe pituitaire-thyroïde ; il ne modifie pas, même à des doses significativement supérieures à celles recommandées en clinique, le tracé échographique basal, ni n'affecte les valeurs normales relatives à la pression artérielle et à la respiration. Le médicament détermine une augmentation de la température basale, alors qu'il ne modifie pas, ou dans certains cas accentue, l'aspect normal des modifications cytologiques vaginales typiques de l'activité progestative.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le clomifène est rapidement absorbé après administration orale et est principalement excrété par les fèces. La demi-vie plasmatique, dans les études menées avec le produit marqué, a été estimée à 24 heures pour l'administration intraveineuse chez le rat et à 48 heures pour l'administration intraveineuse chez le singe.
L'existence d'une circulation entéro-hépatique a été mise en évidence aussi bien chez le rat que chez le singe. Chez cette dernière espèce animale, après six jours de traitement oral, alors qu'environ 90 % de la dose administrée avait déjà été éliminée dans les fèces et, jusqu'à un dans une moindre mesure, dans les urines, la concentration résiduelle maximale de 14C a été retrouvée dans le foie et la bile ; tandis que des quantités minimes ont été trouvées dans les glandes surrénales, les tissus oculaires, le pancréas, l'hypophyse et les ovaires. Par voie intraveineuse, des niveaux élevés de 14C ont été trouvés dans les tissus oculaires des rats, des lapins et des singes. Le schéma de distribution des deux isomères dans les divers tissus et organes était très similaire à celle du clomifène contenant le mélange des formes cis et trans du clomifène, car les concentrations les plus élevées ont été obtenues dans le foie, les glandes surrénales, les yeux, les ovaires et l'hypophyse. pour expliquer l'excrétion lente et biphasique de cet isomère.
Des études menées chez l'homme avec le médicament marqué au 14C ont également indiqué que l'absorption, après administration orale, est rapide et que l'élimination se produit principalement avec les fèces, pour 51 % dans les 5 premiers jours, tandis que le résidu du composé et ses métabolites sont lentement éliminés au cours les 5 semaines suivantes, très probablement via un pool entérohépatique recirculatoire.Chez les patients traités par 100 mg de clomifène, les concentrations des deux isomères égales à 14,6 ng/ml et 30,4 ng/ml respectivement pour le cisclomifène et le transclomifène ; à la dose de 150 mg ces valeurs étaient respectivement de 42,3 et 80,9 mg/ml.
Le clomifène est métabolisé par les enzymes microsomales de l'animal de laboratoire pour former du déséthylclomifène, du 4-hydroxyclomifène et du clomifène-N-oxyde.
05.3 Données de sécurité précliniques
La toxicité aiguë du clomifène est très faible à la fois pour l'administration orale et parentérale. Chez la souris, la DL50 obtenue dans les différents laboratoires était de 1700-1919 mg/kg par voie orale, 350-390 mg/kg par voie intraveineuse et 86 mg/kg par voie intraveineuse. Chez le rat, la toxicité aiguë est encore plus faible, se traduisant par une DL50 orale de 5504-5750 mg/kg et endopéritonéale de 449-530 mg/kg. Ces données indiquent que les valeurs de DL50 calculées chez la souris et le rat par voie orale sont respectivement environ 1919 et 5750 fois supérieures aux doses du médicament recommandées en clinique. Les résultats des tests comparatifs effectués par voie endopéritonéale et orale ont également indiqué qu'il n'y a pas de différences substantielles entre les valeurs de DL50 trouvées pour le clomifène et pour ses deux exomères cisclomifène et transclomifène.
Les résultats des tests de toxicité chronique pendant 53 semaines de traitements oraux répétés chez le rat et le chien (doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour) et 180 jours chez le miniporc (5,40 mg/kg/jour) ont montré que l'administration de le clomifène peut provoquer, uniquement à des doses supérieures à celles utilisées en thérapie, des effets indésirables qui doivent être attribués à l'activité pharmacodynamique particulière du composé. En fait, les variations observées dans le poids corporel et l'apparition d'alopécie peuvent être liées à l'activité œstrogénique exercée par le médicament, car il est connu que les œstrogènes suppriment le poids corporel et produisent des altérations de la croissance des cheveux. être une conséquence de l'action exercée par le clomifène sur le métabolisme du cholestérol qui se traduit par une augmentation du desmostérol. Les effets toxiques trouvés sur le système reproducteur, à la fois chez les mâles et les femelles, peuvent représenter le résultat de l'activité pharmacologique réalisée par le clomifène, avec une référence particulière à son mécanisme d'action particulier au niveau central. Le clomifène administré à des souris, des rats et des lapins au cours des études de reproduction a entraîné des effets indésirables sur la fertilité, la gestation et le développement fœtal et néonatal à des doses généralement supérieures à celles recommandées en clinique. Ces modifications, qui doivent être attribuées à l'action oestrogénique du médicament, semblent être conditionnées par l'espèce animale utilisée dans les expériences, considérant qu'aucun effet tératogène n'a été détecté chez le singe même à des doses significativement supérieures à celles utilisées chez la femme.
Les tests de mutagénicité réalisés in vitro au moyen des tests d'Ames et de réparation de l'ADN et ceux réalisés in vivo par l'évaluation des aberrations chromosomiques dans le test du micronoyau ont donné des résultats négatifs en ce sens qu'ils n'ont pas montré d'effets mutagènes exercés par le clomifène.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Saccharose, lactose, amidon de maïs soluble, stéarate de magnésium, amidon de maïs, oxyde de fer jaune
06.2 Incompatibilité
Aucun cas particulier d'incompatibilité n'a été mis en évidence.
06.3 Durée de validité
5 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Rien.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Carton contenant 10 comprimés de 50 mg
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
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07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. - Via Delle Ande, 15 - 00144 ROME
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
N° de code 020773026
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
juin 2000
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
juin 2000