Ingrédients actifs : Méthotrexate
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Pourquoi le méthotrexate est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
CATÉGORIE PHARMACOTHERAPEUTIQUE
Antinéoplasique.
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Le méthotrexate est indiqué dans le traitement par chimiothérapie antinéoplasique des formes suivantes : carcinome du sein, choriocarcinome et maladies trophoblastiques assimilées, leucémie lymphatique et méningée aiguë et subaiguë, lymphosarcome, mycosis fongoïde.
La recherche clinique a montré qu'il est considérablement plus efficace dans la leucémie infantile que dans la leucémie adulte.Dans certains cas de leucémie aiguë, il a produit une amélioration clinique et une durée de survie prolongée pendant une période allant de quelques semaines à 2 ans.Le tableau hématologique, obtenu des analyses de sang et des frottis de moelle osseuse après l'administration de méthotrexate, peut devenir presque impossible à distinguer de la normale pendant des périodes de temps variables. Les meilleurs effets ont été observés dans les leucémies aiguës caractérisées par la présence de formes très immatures dans la moelle osseuse et le sang. Des résultats favorables obtenus avec le méthotrexate dans le choriocarcinome ont été rapportés.
Le méthotrexate est particulièrement indiqué en mono ou polychimiothérapie, pour le traitement de : sarcome ostéogénique, leucémie aiguë, carcinome bronchogénique, carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
Contre-indications Quand le méthotrexate ne doit pas être utilisé
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse.
Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il ne doit être utilisé que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer le traitement par méthotrexate tant qu'une grossesse n'a pas été exclue; ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir « Mises en garde spéciales »). Les recommandations concernant les intervalles de temps, tirées de la littérature publiée, vont de 3 mois à un an.
Le méthotrexate se trouve dans le lait maternel humain. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison de son potentiel de produire des effets indésirables graves chez le nourrisson.
Le rapport le plus élevé entre les concentrations de méthotrexate dans le lait maternel et le plasma était de 0,08 : 1. Les formulations et les diluants de méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate.
Insuffisance rénale sévère
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Méthotrexate
Le méthotrexate a le potentiel d'induire des réactions toxiques graves, généralement liées au dosage.
Les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin d'identifier et d'évaluer les signes et symptômes d'effets toxiques ou secondaires possibles dès que possible. Un contrôle pré-traitement et des contrôles hématologiques périodiques sont nécessaires pour l'utilisation du méthotrexate en chimiothérapie, en raison de l'effet suppressif possible sur la fonction hématopoïétique attribuable au médicament.
Elle peut survenir brutalement à tout moment et même à faible dose.
Toute chute brutale du nombre de cellules sanguines indique que l'administration du médicament doit être interrompue immédiatement et qu'un traitement approprié doit être instauré. Chez les patients atteints de cancer et d'aplasie médullaire préexistante, de leucopénie, de thrombocytopénie ou d'anémie, le produit doit être utilisé avec prudence et uniquement si strictement Le méthotrexate est principalement excrété par les reins. Le traitement par méthotrexate chez les patients insuffisants rénaux doit être entrepris avec une extrême prudence et selon des schémas posologiques réduits, car une insuffisance rénale diminue l'élimination du méthotrexate. En cas d'insuffisance rénale, le méthotrexate doit être pris avec une extrême prudence et à dose réduite, car une fonction rénale réduite entraîne un retard d'élimination du méthotrexate. La fonction rénale du patient doit être déterminée avant et pendant le traitement par méthotrexate avec une grande prudence en cas d'insuffisance rénale sévère. Dans ce cas, la posologie doit être réduite ou le médicament suspendu jusqu'à ce que la fonction rénale s'améliore.
Le méthotrexate provoque une hépatotoxicité, une fibrose hépatique et une cirrhose, mais généralement seulement après une utilisation prolongée.
Des augmentations aiguës des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées; ceux-ci sont généralement transitoires et asymptomatiques et ne semblent pas non plus prédire une maladie hépatique ultérieure. Après une utilisation prolongée, la biopsie hépatique montre souvent des modifications histologiques et une fibrose et une cirrhose ont été rapportées ; ce dernier peut également ne pas être précédé de symptômes ou de tests anormaux de la fonction hépatique dans la population de psoriasis.
Des biopsies hépatiques périodiques sont généralement recommandées pour les patients atteints de psoriasis sous traitement à long terme. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose dans la population polyarthrite rhumatoïde.
Le méthotrexate a provoqué la réactivation de l'infection par l'hépatite B ou l'aggravation de l'infection par l'hépatite C, entraînant dans certains cas la mort. Certains cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Une évaluation clinique et biologique doit être réalisée pour évaluer une maladie hépatique préexistante chez les patients ayant déjà été infectés par l'hépatite B et C. Sur la base de ces évaluations, le traitement par méthotrexate peut ne pas être indiqué chez certains patients.
Le temps de saignement, le temps de coagulation et la détermination du groupe sanguin doivent être effectués avant une transfusion ou une intervention chirurgicale.
Le méthotrexate doit être administré sous la surveillance personnelle et étroite du médecin, qui ne doit pas prescrire au patient, en une seule fois, des quantités supérieures à la posologie nécessaire pour 6 à 7 jours de traitement. Une formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration doit être interrompue ou réduite immédiatement après l'apparition des premiers signes d'ulcération, d'hémorragie, de diarrhée ou de dépression significative.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont à risque de développer une maladie pulmonaire de polyarthrite rhumatoïde souvent associée à une maladie pulmonaire interstitielle.
Le méthotrexate, comme la plupart des médicaments anticancéreux et immunosuppresseurs, a montré des propriétés cancérigènes chez l'animal dans des conditions expérimentales particulières. Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans le domaine des antimétabolites.
Les patients doivent être informés des risques et bénéfices potentiels de l'utilisation du méthotrexate (y compris les symptômes initiaux et les signes de toxicité), de la nécessité de consulter rapidement leur médecin si nécessaire, et de la nécessité d'un suivi étroit, y compris des tests médicaux de laboratoire, pour surveiller toxicité Les risques d'effets sur la capacité de reproduction doivent être discutés avec les patients, femmes et hommes, traités par méthotrexate.
Les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate
Tolérabilité
Système digestif
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite entraînant une déshydratation, un traitement de soutien doit être instauré et le méthotrexate doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes.
Système sanguin
Le méthotrexate peut supprimer l'hématopoïèse et provoquer une anémie, une anémie aplasique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un déficit hématopoïétique préexistant (voir rubrique 4.5). plaquettes est généralement atteint 5-13 jours après l'administration d'une dose de bolus IV (avec récupération en 14-28 jours).Les leucocytes et les neutrophiles peuvent parfois montrer deux réductions : la première en 4-7 jours et la seconde nadir après 12-21 jours , avec récupération ultérieure. Des séquelles cliniques telles que fièvre, infection et hémorragie de divers sites peuvent survenir. Dans le traitement des tumeurs malignes, le méthotrexate ne doit être poursuivi que si les bénéfices potentiels l'emportent sur le risque de myélosuppression sévère Dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement en cas de baisse significative de la formule sanguine. de cellules sanguines.
Système hépatique
Le méthotrexate provoque une hépatite aiguë et une hépatotoxicité chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est mortelle et est généralement survenue après une utilisation prolongée (généralement 2 ans ou plus) et après une dose cumulée cumulée d'au moins 1,5 gramme.Dans les études menées chez des patients atteints de psoriasis, l'hépatotoxicité semble être fonction de la dose cumulée totale et semble être augmenté par l'alcoolisme, l'obésité, le diabète et la vieillesse. Des anomalies transitoires des paramètres hépatiques sont fréquemment observées après administration de méthotrexate et ne constituent généralement pas une raison pour modifier le traitement. Des anomalies hépatiques persistantes et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une toxicité hépatique sévère.
En cas de psoriasis, des tests de la fonction hépatique et des lésions hépatiques, y compris la mesure de l'albumine sérique et du temps de Quick, doivent être effectués à plusieurs reprises avant l'administration.Les valeurs des tests de la fonction hépatique sont souvent normales lors du développement d'une fibrose ou d'une cirrhose.
Ces lésions ne peuvent être détectées que par biopsie. Une biopsie du foie est recommandée :
- avant de commencer le traitement ou immédiatement après le début du traitement (2-4 mois);
- en atteignant une dose totale cumulée de 1,5 g;
- après chaque dose supplémentaire de 1,0 à 1,5 g.
En cas de fibrose modérée ou de tout type de cirrhose, interrompre le traitement. Pour la fibrose légère, il est généralement suggéré de répéter la biopsie dans 6 mois. Des modifications histologiques plus légères telles que la stéatose hépatique et l'inflammation portale de bas grade sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces changements mineurs ne représentent généralement pas une raison d'arrêter ou de ne pas prescrire le traitement par méthotrexate, le médicament doit être utilisé avec prudence.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, l'âge du patient au moment de la première administration de méthotrexate et la durée du traitement ont été rapportés comme facteurs de risque d'hépatotoxicité. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose dans la population polyarthrite rhumatoïde. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par méthotrexate, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au départ et à des intervalles de 4 à 8 semaines.
Une biopsie hépatique doit être réalisée avant le traitement chez les patients ayant des antécédents de consommation excessive d'alcool ; Valeurs de base des tests de la fonction hépatique anormalement persistants ou de l'hépatite chronique de type B ou C. Une biopsie du foie doit être réalisée pendant le traitement en cas d'anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique ou si les taux d'albumine sérique tombent en dessous des valeurs normales (dans le " contexte d'une « polyarthrite rhumatoïde bien contrôlée).
Si les résultats de la biopsie hépatique montrent de légères modifications (échelle de Roenigk I, II, IIIa), le traitement par méthotrexate peut être poursuivi en surveillant le patient conformément aux recommandations ci-dessus. Le traitement par méthotrexate doit être interrompu chez tous les patients présentant des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique et refusant de subir une biopsie hépatique, et chez tous les patients chez lesquels la biopsie hépatique montre des modifications modérées à sévères (échelle de Roenigk IIIb ou IV).
États immunologiques
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections actives et est généralement contre-indiqué chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience manifestes ou prouvés en laboratoire.
Immunisation
Les vaccins peuvent être moins immunogènes pendant le traitement par méthotrexate. L'immunisation avec des vaccins à virus vivants n'est généralement pas recommandée.Des cas d'infection vaccinale disséminée ont été rapportés après l'immunisation contre le virus de la variole chez des patients recevant du méthotrexate.
Infections
Une pneumonie peut survenir (qui dans certains cas peut entraîner une insuffisance respiratoire). Des infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent survenir avec le traitement par le méthotrexate. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumonie à Penumocystis carinii doit toujours être envisagée.
Système nerveux
Des cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés suite à l'administration intraveineuse de méthotrexate chez des patients subissant une irradiation craniospinale. Une neurotoxicité sévère, se manifestant fréquemment par des crises focales ou généralisées, a été rapportée avec une fréquence accrue de manière inattendue chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par des doses intermédiaires de méthotrexate administrées par voie intraveineuse (1 g/m2). Chez les patients symptomatiques, une leucoencéphalopathie microangiopathique et/ou des calcifications ont été fréquemment observées dans les études utilisant des méthodes d'imagerie diagnostique. Une leucoencéphalopathie chronique a également été rapportée chez des patients ayant reçu à plusieurs reprises de fortes doses de méthotrexate avec secours au folinate de calcium, même sans irradiation du crâne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés chez des patients recevant du méthotrexate par voie orale. L'arrêt du méthotrexate ne conduit pas toujours à un rétablissement complet.
Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez les patients traités par des régimes à fortes doses. Les manifestations de ce syndrome neurologique peuvent inclure des anomalies du comportement, des signes focaux sensoriels et moteurs, y compris une cécité transitoire, et des réflexes anormaux. La cause exacte est inconnue. Après utilisation intrathécale de méthotrexate, la toxicité pouvant survenir au niveau du système nerveux central peut être classée comme suit : arachnoïdite chimique aiguë se manifestant par des symptômes tels que maux de tête, maux de dos, raideur de la nuque et fièvre ; myélopathie subaiguë caractérisée par exemple par une paraparésie/paraplégie associée à atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses rachidiennes ; leucoencéphalopathie chronique se manifestant par exemple par une confusion, une irritabilité, une somnolence, une ataxie, une démence, des convulsions et un coma. Le système nerveux central peut être progressif et même fatal. L'irradiation crânienne associée à l'administration intrathécale de méthotrexate a été démontrée Les signes de neurotoxicité (irritation méningée, parésie permanente ou transitoire, encéphalopathie) doivent être surveillés après l'administration intrathécale de méthotrexate.
L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut provoquer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec une issue fatale.
Des cas de lymphome périventriculaire du système nerveux central ont été rapportés et ont développé une hernie cérébrale avec l'administration intrathécale de méthotrexate.
Des cas d'effets indésirables neurologiques sévères allant de maux de tête à paralysie, coma et épisodes de type accident vasculaire cérébral ont été rapportés principalement chez des jeunes et des adolescents ayant reçu du méthotrexate en association avec la cytarabine.
Système respiratoire
Des signes et symptômes pulmonaires, tels qu'une toux sèche non productive, de la fièvre, une toux, des douleurs thoraciques, une dyspnée, une hypoxémie et un infiltrat de radiographie pulmonaire, ou une pneumonie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter l'arrêt du traitement et surveillance étroite. Des lésions pulmonaires peuvent survenir à n'importe quelle dose. Une infection (y compris une pneumonie) doit être exclue.
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles.
Système urinaire
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Il est recommandé d'accorder une attention extrême à la fonction rénale, y compris une hydratation adéquate, l'alcalinisation de l'urine, la posologie du méthotrexata et l'évaluation de la fonction rénale.
Si possible, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à forte dose doit être évitée et des précautions doivent être prises chez les patients insuffisants rénaux.
Peau
Des réactions cutanées graves, parfois mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et l'érythème polymorphe, ont été rapportées suite à des doses uniques ou multiples de méthotrexate.
Les réactions sont survenues dans les jours suivant l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate. La guérison a été rapportée avec l'arrêt du traitement
Tests de laboratoire
Général
Les patients sous méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin de détecter rapidement tout effet toxique.
Pour une évaluation clinique correcte des patients devant subir ou suivre un traitement par le méthotrexate, les tests de laboratoire suivants doivent être effectués : numération globulaire complète avec numération plaquettaire, hématocrite, analyse d'urine, test de la fonction rénale et test de la fonction hépatique, « infection par l'hépatite B et l'hépatite C. A Une radiographie du thorax doit également être réalisée. Ces tests ont pour but d'établir la présence d'éventuels dysfonctionnements et il est nécessaire de les réaliser avant, pendant et à la fin du traitement. Une surveillance plus fréquente peut également être indiquée au début de traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation). Des numérations globulaires complètes doivent être effectuées quotidiennement pendant le premier mois de traitement et 3 fois par semaine par la suite. Une biopsie du foie ou de la moelle osseuse peut être utile ou importante pendant un traitement à long terme ou à dose élevée. .
Test de fonction pulmonaire
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles.
Taux sériques de méthotrexate
La surveillance des taux sériques de méthotrexate peut réduire considérablement sa toxicité et sa mortalité. Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à développer des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et bénéficient d'une surveillance périodique des taux : épanchement pleural, ascite, occlusion du tractus gastro-intestinal, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, insuffisance rénale.
Certains patients peuvent avoir une clairance prolongée du méthotrexate en l'absence de ces caractéristiques. Il est important que les patients soient identifiés dans les 48 heures car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si le sauvetage par le folinate de calcium est retardé de plus de 42 à 48 heures.
La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate varie d'un centre à l'autre.
La surveillance des concentrations de méthotrexate doit inclure la détermination des taux de méthotrexate à 24, 48 ou 72 heures, et l'évaluation du taux de réduction des concentrations de méthotrexate (ou la détermination de la durée pendant laquelle continuer le sauvetage avec du folinate de calcium).
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du méthotrexate
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez récemment pris tout autre médicament, même sans ordonnance.
Les salicylates, certains sulfamides, l'acide para-aminobenzoïque (PABA), la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines et le chloramphénicol peuvent empêcher le méthotrexate de se lier aux protéines plasmatiques. aux protéines plasmatiques, telles que les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides et certains antibiotiques tels que les pénicillines, la tétracycline, la pristinamycine, le probénécide et le chloramphénicol
Étant donné que le méthotrexate est éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale après filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire active, ainsi que réabsorption tubulaire passive, tout médicament néphrotoxique peut réduire l'excrétion rénale du méthotrexate. Par conséquent, il est recommandé de ne pas administrer ces médicaments pendant le traitement par méthotrexate. Le transport tubulaire rénal du méthotrexate est réduit par le probénécide, l'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être étroitement surveillée. La phénylbutazone en association avec le méthotrexate a dans certains cas provoqué une toxicité avec fièvre et ulcération cutanée, aplasie médullaire et décès par septicémie. Le mécanisme de cette action est triple : déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques, inhibition de la sécrétion tubulaire rénale et dépression de la moelle osseuse. De plus, la phénylbutazone semble également causer des lésions rénales pouvant entraîner une accumulation de méthotrexate.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ou en association avec des schémas thérapeutiques à forte dose de méthotrexate, tels que ceux utilisés dans le traitement de l'ostéosarcome. Le traitement par méthotrexate augmente et prolonge les taux sériques de méthotrexate au fil du temps, provoquant la mort en raison d'une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère (voir « MISE EN GARDE SPÉCIALES »). Les AINS et les salicylates ont été rapportés pour réduire la sécrétion tubulaire de méthotrexate dans un modèle animal et peuvent la potentialiser. toxicité par augmentation de la méthotrexatémie Par conséquent, il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante d'AINS ou de salicylates avec des doses plus faibles de méthotrexate (voir « MISE EN GARDE PARTICULIÈRES »).
Une augmentation de la néphrotoxicité induite par le méthotrexate à forte dose a été observée lorsqu'il est administré en association avec des agents chimiothérapeutiques potentiellement néphrotoxiques (par exemple le cisplatine). Le méthotrexate en association avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.
Lors du traitement de patients atteints d'ostéosarcome, il convient d'être prudent lors de l'administration de fortes doses de méthotrexate en association avec un agent chimiothérapeutique potentiellement néphrotoxique (par exemple le cisplatine).
Lorsque le méthotrexate à forte dose est administré en association avec des agents chimiothérapeutiques potentiellement néphrotoxiques (par exemple le cisplatine), une néphrotoxicité accrue peut être observée. La clairance du méthotrexate est diminuée par le cisplatine. Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques gastro-intestinaux à large spectre (non absorbables) peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du médicament par les bactéries.
Les pénicillines et les sulfamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate ; Une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate avec une toxicité hématologique et gastro-intestinale concomitante a été observée aux doses faibles et élevées. Par conséquent, l'utilisation du méthotrexate avec des pénicillines doit être étroitement surveillée. Le potentiel d'augmentation de l'hépatotoxicité liée à l'administration concomitante de méthotrexate avec d'autres agents hépatotoxiques n'a pas été évalué. Dans de tels cas, cependant, une hépatotoxicité a été rapportée.
Par conséquent, les patients sous méthotrexate qui prennent d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine) doivent être étroitement surveillés afin de détecter un risque accru d'hépatotoxicité.
Il a été rapporté que l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une augmentation de la suppression de la moelle osseuse chez les patients traités par méthotrexate, probablement en raison d'une diminution de la sécrétion tubulaire et/ou d'un effet antipholique additif.
L'utilisation concomitante de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut augmenter les effets toxiques du méthotrexate en raison d'un effet antifolique cumulatif.
Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement posologique.
Les préparations de vitamines qui contiennent de l'acide folique ou des dérivés peuvent réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique, cependant, les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate. Des doses élevées de leucovorine peuvent réduire l'efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
Le méthotrexate administré par voie intrathécale avec la cytarabine intraveineuse peut augmenter le risque d'effets indésirables neurologiques graves, notamment céphalées, paralysie, coma et épisodes de type accident vasculaire cérébral (voir « PRÉCAUTIONS D'EMPLOI »).
Erythrocytes concentrés (globules rouges concentrés)
Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de globules rouges concentrés et de méthotrexate. Les patients recevant une perfusion de méthotrexate sur 24 heures et des transfusions ultérieures ont présenté une toxicité accrue, pouvant résulter de concentrations sériques prolongées et élevées de méthotrexate.
Psoralène et radiothérapie UVA (PUVA)
Des cancers de la peau ont été rapportés chez certains patients atteints de psoriasis ou de mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) recevant un traitement combiné avec du méthotrexate et une thérapie PUVA (xanthotoxine et rayonnement ultraviolet).
Les inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate peut réduire la clairance du méthotrexate, entraînant des concentrations plasmatiques élevées de méthotrexate avec des signes et symptômes cliniques de toxicité du méthotrexate. Si possible, l'utilisation concomitante d'IPP et de méthotrexate à haute dose doit être évitée et des précautions doivent être prises chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Anesthésie au protoxyde d'azote
Le protoxyde d'azote utilisé comme anesthésique potentialise l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, entraînant une stomatite sévère et imprévisible et une myélosuppression. Cet effet peut être réduit en utilisant l'acide folique comme solution de secours. Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les taux de théophylline doivent être surveillés en cas de co-administration avec le méthotrexate.
Diurétiques
Une myélosuppression et une diminution des taux de folate ont été signalées lors de l'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.
Amiodarone
Administration d'amiodarone à des patients sous méthotrexate pour des lésions cutanées ulcéreuses induites par le psoriasis.
L-asparaginase
Il a été rapporté que l'administration de L-asparaginase antagonise l'effet du méthotrexate.
Ciprofloxacine
Le transport dans les tubules rénaux est diminué par la ciprofloxacine; l'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être étroitement surveillée.
Avertissements Il est important de savoir que :
Des toxicités mortelles ont été signalées en raison d'erreurs dans les calculs de dose intraveineuse et intrathécale. Une attention particulière doit être portée au calcul de la dose.
En raison de la possibilité de réactions toxiques graves (pouvant être mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé que pour les maladies néoplasiques potentiellement mortelles. Des cas de décès ont été rapportés avec l'utilisation du méthotrexate dans le traitement de néoplasmes En raison de la possibilité de réactions toxiques sévères, le patient doit être informé par le médecin des risques et doit rester sous surveillance médicale continue.
Des cas de décès ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans le traitement des tumeurs malignes. L'utilisation des doses élevées de méthotrexate recommandées dans le traitement de l'ostéosarcome nécessite une attention particulière. Les schémas thérapeutiques à fortes doses pour d'autres tumeurs malignes sont considérés comme expérimentaux et ne sont pas Les formulations de méthotrexate et les diluants contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate.
Le méthotrexate provoque une hépatotoxicité, une fibrose hépatique et une cirrhose, mais généralement seulement après une utilisation prolongée. Des augmentations aiguës des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées; ceux-ci sont généralement transitoires et asymptomatiques et ne semblent pas non plus prédictifs d'une maladie hépatique ultérieure. La biopsie du foie après une utilisation prolongée montre souvent des changements histologiques et une fibrose et une cirrhose ont été rapportées.
Le méthotrexate a provoqué la réactivation de l'infection par l'hépatite B ou l'aggravation de l'infection par l'hépatite C, entraînant dans certains cas la mort. Certains cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Une évaluation clinique et biologique doit être réalisée pour évaluer une maladie hépatique préexistante chez les patients ayant déjà eu des infections par l'hépatite B et C. Sur la base de ces évaluations, le traitement par méthotrexate peut ne pas être indiqué pour certains malades.
Le méthotrexate est partiellement lié, après absorption, à l'albumine sérique et sa toxicité pourrait être augmentée suite au déplacement induit par certains médicaments, tels que les salicylates, les sulfamides, la diphénylhydantoïne et divers agents antibactériens, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide para. . Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfamides, qu'ils soient antibactériens, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être administrés en même temps que le méthotrexate tant que l'importance et la signification de ces données cliniques ne sont pas établies.Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate jusqu'à sa neutralisation complète.
L'élimination du méthotrexate du troisième espace (par exemple épanchement pleural ou ascite) se produit lentement, ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie plasmatique terminale et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant une accumulation importante de liquide dans le troisième espace, il est conseillé d'aspirer l'épanchement avant le traitement par méthotrexate et de surveiller les taux plasmatiques.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections, d'ulcère gastroduodénal, de rectocolite hémorragique, d'affaiblissement et chez les patients très jeunes ou très âgés. La diarrhée et la stomatite ulcéreuse nécessitent l'arrêt du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort suite à une perforation intestinale peuvent survenir.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections existantes et est généralement contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome d'immunodéficience manifeste ou prouvé en laboratoire.
Si une leucopénie sévère survient pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir ; dans ce cas, il est conseillé d'arrêter l'utilisation du médicament et d'initier une antibiothérapie adéquate. En cas de dépression sévère de l'activité de la moelle osseuse, des transfusions sanguines ou plaquettaires sont nécessaires.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, qui peuvent régresser après l'arrêt du traitement par méthotrexate, et peuvent donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Arrêtez d'abord le méthotrexate et si le lymphome ne régresse pas, instituez un traitement approprié.
Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un « syndrome de lyse tumorale » chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures de soutien et pharmacologiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Une suppression inattendue sévère (parfois fatale) de l'activité de la moelle osseuse, une anémie aplasique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) et d'AINS.
Une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique et un épanchement pleural, peut survenir à tout moment pendant le traitement ; il a été rapporté à de faibles doses. Elle n'est pas toujours totalement réversible et des issues fatales ont été rapportées.
Les symptômes pulmonaires (en particulier la toux sèche et non productive) peuvent nécessiter l'arrêt du traitement et un examen attentif.
Il a été démontré que le méthotrexate exerce une action immunosuppressive ; cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'utilisation du médicament lorsque la réponse immunologique chez un patient peut être importante ou essentielle.
Des infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier une pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent survenir avec le traitement par le méthotrexate. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumonie à Penumocystis carinii doit toujours être envisagée. Il convient de garder à l'esprit qu'au cours d'un traitement par méthotrexate à forte dose, il est essentiel d'assurer une diurèse d'au moins 2 litres en 24 heures et un pH urinaire d'au moins 6,5.
Le méthotrexate peut provoquer une dépression sévère du tissu hématopoïétique et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance médullaire et une radiothérapie à large champ antérieure ou concomitante. Tous les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés et il convient de noter que les symptômes suivants sont des manifestations de sa toxicité : ulcération et hémorragie gastro-intestinales, y compris stomatite, aplasie médullaire, affectant principalement les éléments de la série blanche, et alopécie. Généralement chez chaque individu, la toxicité est directement liée à la dose.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
Le méthotrexate ne doit pas être administré avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
Médicament contenant du sodium ne convient donc pas aux sujets devant suivre un régime pauvre en sodium.
Grossesse, allaitement et fertilité
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
La fertilité
Il a été rapporté que le méthotrexate provoque une altération de la fertilité, une oligospermie et un dysfonctionnement menstruel chez l'homme, pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Les risques d'effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients des deux sexes recevant du méthotrexate.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il ne doit être utilisé que si les avantages potentiels l'emportent sur le risque pour le fœtus
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer le traitement par méthotrexate tant qu'une grossesse n'a pas été exclue; ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir « Contre-indications »). Les recommandations concernant les intervalles de temps, tirées de la littérature publiée, vont de 3 mois à un an.
L'heure du repas
Le méthotrexate se trouve dans le lait maternel humain. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison de son potentiel de produire des effets indésirables graves chez le nourrisson.
Le rapport le plus élevé entre les concentrations de méthotrexate dans le lait maternel et le plasma était de 0,08 : 1.
S'il est nécessaire d'administrer le médicament pendant l'allaitement, il doit être arrêté avant de commencer le traitement.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Certains effets mentionnés dans la rubrique « Effets indésirables » tels que les vertiges et la fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Utilisation chez les patients âgés
Des toxicités mortelles ont été rapportées en raison d'une prise quotidienne erronée plutôt qu'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être soulignés que la dose recommandée doit être prise chaque semaine pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis (voir « Précautions d'emploi »).
En raison de l'insuffisance hépatique et rénale et des réserves réduites de folate chez les patients âgés, des doses réduites doivent être envisagées et ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les premiers signes de toxicité.
Utilisation chez les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont été établies que pour la chimiothérapie anticancéreuse et l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
Les études cliniques publiées évaluant l'utilisation du méthotrexate chez les enfants et les adolescents (c'est-à-dire les patients âgés de 2 à 16 ans) atteints de polyarthrite juvénile idiopathique ont démontré une sécurité comparable à celle observée chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Des toxicités mortelles ont été signalées en raison d'erreurs dans les calculs de dose intraveineuse et intrathécale. Un surdosage est survenu en raison d'erreurs dans le calcul des doses intraveineuses et intrathécales (en particulier chez les jeunes). Une attention particulière doit être portée au calcul de la dose (voir "Précautions d'emploi").
Médicament contenant du sodium ne convient donc pas aux sujets devant suivre un régime pauvre en sodium.
Le conservateur à base d'alcool benzylique a été associé à des événements indésirables graves, notamment un « syndrome haletant » et la mort chez les patients pédiatriques. Les symptômes comprennent l'apparition violente d'une respiration agonale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. Bien que les doses thérapeutiques normales de ce produit libèrent généralement des quantités d'alcool benzylique sensiblement inférieures à celles rapportées en association avec le « syndrome haletant », la quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle la toxicité peut se produire n'est pas connue. Le risque de toxicité de l'alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie à éliminer les produits chimiques. Les nourrissons prématurés et de faible poids peuvent être plus susceptibles de développer une toxicité.
Une neurotoxicité sévère, se manifestant souvent sous la forme de crises généralisées ou focales, a été rapportée chez des patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique traités par méthotrexate intraveineux (1 g/m2).
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser le méthotrexate : Posologie
Les posologies utilisées varient considérablement d'un chercheur à l'autre et selon la nature et la gravité de la maladie.La littérature la plus récente et l'expérience du médecin représentent quelques-uns des facteurs pouvant influencer le choix de la posologie et la durée du traitement.
Depuis quelques années et pour certaines formes néoplasiques, le méthotrexate à forte dose associé au folinate de calcium « sauvetage » est utilisé avec de bons résultats. Cependant, il faut garder à l'esprit que l'utilisation de schémas thérapeutiques à haute dose dans le traitement des maladies néoplasiques autres que l'ostéosarcome est à considérer dans une phase expérimentale, et un avantage thérapeutique de cette approche n'a pas été établi. Des doses élevées ne doivent être utilisées que par des médecins qualifiés et en milieu hospitalier (de préférence dans les services de cancérologie).
« Rescue » avec du folinate de calcium dans le cadre d'un traitement par méthotrexate à haute dose.
Selon les acquisitions les plus récentes, pour améliorer l'index thérapeutique du Méthotrexate, le folinate de calcium est utilisé dans un traitement antidotique séquentiel ("sauvetage" avec le folinate de calcium)."sauvetage" avec le folinate de calcium, il est en effet possible de mieux contrôler les formes tumorales sans enregistrer, en même temps, des augmentations significatives de la toxicité. « Rescue » prévoit l'utilisation du folinate de calcium par voie parentérale dans la première phase correspondant à l'antidotisme pour la compétition ; par voie orale dans la deuxième phase dans laquelle principalement la composante biochimique-métabolique entre en jeu. Les doses et les calendriers de « sauvetage » varient selon l'approche adoptée.Vous trouverez ci-dessous quelques lignes directrices concernant le profil de tolérance du traitement à fortes doses de méthotrexate associé au « sauvetage » avec le folinate de calcium et un tableau contenant des recommandations générales pour la posologie du folinate de calcium en fonction des taux sériques de méthotrexate. Il est également conseillé de consulter la littérature la plus récente.
DIRECTIVES POUR LA THÉRAPIE À HAUTE DOSAGE DE METHOTREXATE ASSOCIÉE AU SAUVETAGE AVEC LE FOLINATE DE CALCIUM
1. L'administration du méthotrexate doit être retardée (jusqu'à ce que les plages normales des paramètres indiqués ci-dessous soient rétablies) si :
- le nombre de globules blancs est inférieur à 1500/microlitre
- le nombre de neutrophiles est inférieur à 200/microlitre
- le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000 / microlitre
- le taux de bilirubine sérique est supérieur à 1,2 mg/dl
- le niveau de SGPT est supérieur à 450U
- une mucite est présente (et jusqu'à ce que le processus de guérison soit évident)
- il y a un épanchement pleural persistant; cet épanchement doit être aspiré avant la perfusion
2. Une fonction rénale adéquate doit être documentée :
- La créatinine sérique doit être normale et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min. avant de commencer le traitement.
- La créatinine sérique doit être mesurée avant chaque cycle de traitement ultérieur. Si la créatinine sérique a augmenté de 50 % ou plus par rapport à la valeur précédente, la clairance de la créatinine doit être évaluée et s'assurer qu'elle est toujours supérieure à 60 ml/min (même si la créatinine sérique est toujours dans la plage normale).
3. Les patients doivent être bien hydratés et traités avec du bicarbonate de sodium pour alcaliniser l'urine.
- Administrer 1000 ml/m2 de liquide par voie intraveineuse dans les 6 heures précédant le début de la perfusion de méthotrexate. Continuer à hydrater le patient avec 125ml/m2/h (3 litres/m2/jour) pendant la perfusion de Méthotrexate et pendant les deux jours suivant la perfusion.
- Alcaliniser l'urine pour maintenir le pH au-dessus de 7,0 pendant la perfusion de méthotrexate et le traitement par le folinate de calcium. Ceci peut être réalisé en administrant du bicarbonate de sodium par voie orale ou en l'administrant par voie intraveineuse dans une solution séparée.
4. Mesurer la créatinine sérique et la concentration sérique de méthotrexate 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate et au moins une fois par jour jusqu'à ce que le taux de méthotrexate soit descendu en dessous de 0,05 micromol.
5. Le tableau suivant fournit des directives générales pour la posologie du folinate de calcium en fonction des taux sériques de méthotrexate (voir tableau ci-dessous).
Les patients qui présentent un retard dans la phase d'élimination précoce du méthotrexate sont plus susceptibles de développer une insuffisance rénale oligurique irréversible. En plus d'un traitement approprié par le folinate de calcium, ces patients nécessitent une hydratation et une alcalinisation continues de l'urine, ainsi qu'une surveillance étroite de l'état hydrique et électrolytique, jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate soient tombés en dessous de 0,05 micromole et que l'insuffisance rénale ne soit pas résolue. Si nécessaire, hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit peut être utile chez ces patients.
6. Certains patients présenteront des anomalies de l'élimination du méthotrexate, ou des anomalies de la fonction rénale après administration de méthotrexate, qui sont significatives, mais moins sévères que les anomalies décrites dans le tableau ci-dessous.Ces anomalies peuvent ou non être associées à une toxicité clinique significative. En cas d'apparition d'une toxicité clinique significative, l'administration de folinate de calcium doit être poursuivie pendant 24 heures supplémentaires (pour un total de 14 doses sur 84 heures) au cours des cycles de traitement suivants. La possibilité que le patient prenne d'autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par ex. médicaments susceptibles d'interférer avec la liaison du méthotrexate à l'albumine sérique ou son élimination) doivent toujours être envisagés lorsque des tests de laboratoire anormaux ou une toxicité clinique sont observés.
AVERTISSEMENT : NE PAS DONNER DE FOLINATE DE CALCIUM INTRATHECAL.
LIGNES DIRECTRICES POUR LA POSOLOGIE DU FOLINATE DE CALCIUM COMME THÉRAPIE DE SAUVETAGE SUITE À « L'UTILISATION DE DOSES PLUS ÉLEVÉES » DE METHOTREXATE
Mode d'emploi:
Les personnes qui sont en contact avec des médicaments anticancéreux ou qui travaillent dans des zones où ces médicaments sont utilisés peuvent être exposées à ces agents soit par contact avec l'air, soit par contact direct avec des objets contaminés. Les effets potentiels sur la santé peuvent être réduits en respectant les procédures institutionnelles, les directives publiées et les réglementations locales concernant la préparation, l'administration, le transport et l'élimination des médicaments dangereux. Il n'y a pas d'accord général sur le fait que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires et appropriées.
Poudre de méthotrexate pour solution injectable :
Le méthotrexate 500 mg et le méthotrexate 1 g poudre pour solution injectable doivent être reconstitués immédiatement avant utilisation, respectivement, avec 10 ml et 20 ml d'eau pour préparations injectables ou de sérum physiologique ou de solution de dextrose à 5 %, ne contenant pas de conservateur à une concentration de 50 mg. / ml, reconstituer le flacon contenant 1 g de méthotrexate avec 19,4 ml de liquide.
Le méthotrexate 50 mg poudre pour solution injectable doit être reconstitué immédiatement avant utilisation avec de l'eau pour préparations injectables en utilisant 20 ml d'eau.
Lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées par perfusion intraveineuse, diluer la dose totale dans une solution de dextrose à 5 %.
Pour l'administration intrathécale, reconstituer à une concentration de 1 mg/ml à l'aide d'une solution stérile adaptée, sans conservateur, comme une solution saline.
Solution de méthotrexate
Si nécessaire, la solution peut être encore diluée, juste avant utilisation, avec du sérum physiologique ou une solution de dextrose à 5%, ne contenant aucun conservateur.
Les flacons sont à usage unique.
Si un précipité se forme, la solution doit être jetée.
Ne pas administrer le méthotrexate avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de méthotrexate
Dans l'expérience post-commercialisation, des cas de surdosage de méthotrexate sont survenus généralement avec l'administration orale et intrathécale, bien que des cas de surdosage avec l'administration intraveineuse et intramusculaire aient été rapportés.
Il existe des cas de surdosage dans la littérature dans lesquels un traitement intraveineux et intrathécal de carboxypeptidase G2 a été utilisé pour accélérer la clairance du méthotrexate.
Suspendre ou réduire la dose au premier signe d'ulcération ou de saignement, de diarrhée ou de dépression marquée du système hématopoïétique.
Les symptômes d'un surdosage en méthotrexate intrathécal sont généralement neurologiques, notamment des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions ou des convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé.
Des cas de décès dus à des surdoses administrées par voie intrathécale ont été signalés. Une hernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique aiguë ont également été rapportées dans ces cas.
Le folinate de calcium est indiqué pour réduire la toxicité et contrer les effets d'un surdosage de méthotrexate administré par inadvertance. L'administration de folinate de calcium doit être commencée le plus rapidement possible. Au fur et à mesure que l'intervalle entre l'administration du méthotrexate et le début du traitement par le folinate de calcium augmente, son activité de neutralisation de la toxicité diminue.
Le folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, permet de neutraliser les effets toxiques exercés par l'antimétabolite sur le système hématopoïétique et sur les muqueuses du système digestif. Dans son rôle d'antidote, le folinate de calcium est utilisé à des posologies différentes selon l'effet à obtenir.En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium pour perfusion intraveineuse (jusqu'à 100 mg en 12 heures) est recommandé pour obtenir un effet compétitif. ; pour obtenir un effet biochimique métabolique, le folinate de calcium est recommandé par voie intramusculaire (10-12 mg toutes les 6 heures pour 4 doses) ou par voie orale (15 mg toutes les 6 heures pour 4 doses).
En cas d'administration accidentelle, le folinate de calcium doit être administré à des doses égales ou supérieures à celles du méthotrexate dans la première heure ; l'administration de folinate de calcium par la suite est moins efficace. La surveillance de la concentration sérique de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale et la durée du traitement par le folinate de calcium.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter la précipitation du Méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'ont amélioré l'élimination du méthotrexate. Cependant, une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec l'utilisation d'une hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit.
Un surdosage intrathécal accidentel peut nécessiter un soutien systémique intensif, des doses élevées de folinate de calcium, une diurèse alcaline et un drainage rapide du LCR, ainsi qu'une perfusion ventriculo-lombaire.
En cas d'ingestion/prise accidentelle d'une dose excessive de méthotrexate, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation du méthotrexate, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires du méthotrexate
Comme tous les médicaments, Méthotrexate est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Pour plus d'informations sur les effets indésirables associés au méthotrexate, voir les rubriques correspondantes.
Les effets secondaires les plus fréquents sont : stomatite ulcéreuse, leucopénie, nausées et gêne abdominale. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont : sensations de malaise et de fatigue excessive, frissons et fièvre, vertiges, résistance moindre aux infections.
Les tout premiers signes de toxicité sont généralement représentés par des ulcérations de la muqueuse buccale.
La gravité et l'incidence des effets secondaires aigus sont généralement liées à la posologie et à la fréquence d'administration.
D'autres effets indésirables possibles qui ont été rapportés avec le méthotrexate par système d'organe et par fréquence sont énumérés ci-dessous. Dans le contexte oncologique, les traitements concomitants et les maladies préexistantes rendent difficile l'attribution d'une réaction spécifique au méthotrexate.Voir rubrique 4.4 pour les références spécifiques aux événements à long terme et médicalement importants, y compris ceux consécutifs au traitement. doses (par exemple toxicité hépatique).
Les catégories de fréquence sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
* pour injection uniquement
Le respect des instructions contenues dans la notice réduit le risque d'effets indésirables.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Les effets indésirables peuvent également être signalés directement via le système national de notification à l'adresse "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Poudre de méthotrexate pour solution injectable : conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Protéger de la lumière et de l'humidité.
Solution de méthotrexate injectable: conserver à une température comprise entre 15°C-22°C. Protéger de la lumière.
Expiration : Voir la date d'expiration imprimée sur l'emballage.
Attention : ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
La date de péremption indiquée fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
GARDER LE MEDICAMENT HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS.
N'UTILISEZ PAS LA PIÈCE À MAIN DE METHOTREXATE SI VOUS ÊTES ENCEINTE OU SI VOUS AVEZ L'INTENTION DE TOMBER ENCEINTE.
COMPOSITION
Méthotrexate 50 mg poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 54,84 mg équivalent à 50 mg de méthotrexate.
Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium. Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 500 mg poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 548,4 mg équivalent à 500 mg de méthotrexate.
Excipients : hydroxyde de sodium. Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 1 g poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : Méthotrexate sel de sodium 1,097 g équivalent à méthotrexate 1 g.
Excipients : hydroxyde de sodium. Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 50 mg/2 ml solution injectable :
Un flacon de 50 mg dans 2 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 54,84 mg équivalent à 50 mg de méthotrexate.
Excipients : hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables. Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 500 mg/20 ml solution injectable :
Un flacon de 500 mg dans 20 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 548,4 mg équivalent à 500 mg de méthotrexate.
Excipients : hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables. Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 1 g/10 ml solution injectable :
Un flacon de 1 g dans 10 ml contient :
Ingrédient actif : Méthotrexate sel de sodium 1,097 g équivalent à méthotrexate 1 g.
Excipients : hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables. Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 5 g/50 ml solution injectable :
Un flacon de 5 g dans 50 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 5,484 g équivalent à 5 g de méthotrexate.
Excipients : hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables. Ne contient aucun conservateur.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Méthotrexate 50 mg poudre pour solution injectable :
1 flacon de 50 mg de poudre lyophilisée
Méthotrexate 500 mg poudre pour solution injectable :
1 flacon de 500 mg de poudre lyophilisée
Méthotrexate 1 g poudre pour solution injectable :
1 Flacon de 1g de poudre lyophilisée
Méthotrexate 50 mg/2 ml solution injectable :
1 Flacon de 50 mg dans 2 ml
Méthotrexate 500 mg/20 ml solution injectable :
1 flacon de 500 mg dans 20 ml
Méthotrexate 1 g/10 ml solution injectable :
1 Flacon de 1 g dans 10 ml
Méthotrexate 5 g/50 ml solution injectable :
1 Flacon de 5 g dans 50 ml.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MÉTHOTREXATE À HAUTE DOSAGE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Méthotrexate 50 mg poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 54,84 mg équivalent à 50 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 500 mg poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 548,4 mg équivalent à 500 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 1 g poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : Méthotrexate sel de sodium 1,097 g équivalent à méthotrexate 1 g.
Méthotrexate 50 mg/2 ml solution injectable :
Un flacon de 50 mg dans 2 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 54,84 mg équivalent à 50 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 500 mg/20 ml solution injectable :
Un flacon de 500 mg dans 20 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate mg 548,4 (équivalent à 500 mg de méthotrexate).
Méthotrexate 1 g/10 ml solution injectable :
Un flacon de 1 g dans 10 ml contient :
Ingrédient actif : Méthotrexate sel de sodium 1,097 g équivalent à méthotrexate 1 g.
Méthotrexate 5 g/50 ml solution injectable :
Un flacon de 5 g dans 50 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 5,484 g équivalent à 5,0 g de méthotrexate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
- Poudre pour solution injectable
- Solution injectable.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Le méthotrexate est indiqué dans le traitement par chimiothérapie antinéoplasique des formes suivantes : carcinome du sein, choriocarcinome et maladies trophoblastiques assimilées, leucémie lymphatique et méningée aiguë et subaiguë, lymphosarcome, mycosis fongoïde.
La recherche clinique a montré qu'il est considérablement plus efficace dans la leucémie infantile que dans la leucémie adulte.Dans certains cas de leucémie aiguë, il a produit une amélioration clinique et une durée de survie prolongée pour une période allant de quelques semaines à 2 ans.Le tableau hématologique, obtenu du test sanguin et des frottis de la moelle osseuse après l'administration de méthotrexate, peut devenir presque impossible à distinguer de la normale pendant des périodes de temps variables. Les meilleurs effets ont été observés dans les leucémies aiguës caractérisées par la présence de formes très immatures dans la moelle osseuse et le sang. Des résultats favorables obtenus avec le méthotrexate dans le choriocarcinome ont été rapportés.
Le méthotrexate est particulièrement indiqué en mono ou polychimiothérapie, pour le traitement de : sarcome ostéogénique, leucémie aiguë, carcinome bronchogénique, carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
04.2 Posologie et mode d'administration
Les posologies utilisées varient considérablement d'un chercheur à l'autre et selon la nature et la gravité de la maladie.La littérature la plus récente et l'expérience du médecin représentent quelques-uns des facteurs pouvant influencer le choix de la posologie et la durée du traitement.
Depuis quelques années et pour certaines formes néoplasiques, le méthotrexate à forte dose associé au folinate de calcium « sauvetage » est utilisé avec de bons résultats. Cependant, il faut garder à l'esprit que l'utilisation de schémas thérapeutiques à haute dose dans le traitement des maladies néoplasiques autres que l'ostéosarcome est à considérer dans une phase expérimentale, et un avantage thérapeutique de cette approche n'a pas été établi. Des doses élevées ne doivent être utilisées que par des médecins qualifiés et en milieu hospitalier (de préférence dans les services de cancérologie).
'Rescue "avec du folinate de calcium dans le traitement à haute dose de méthotrexate.
Selon les acquisitions les plus récentes, pour améliorer l'index thérapeutique du Méthotrexate, le folinate de calcium est utilisé dans un traitement antidotique séquentiel ("sauvetage" avec le folinate de calcium)."sauvetage" avec le folinate de calcium, il est en effet possible de mieux contrôler les formes tumorales sans enregistrer, en même temps, des augmentations significatives de la toxicité. Le « sauvetage » implique l'utilisation de folinate de calcium par voie parentérale dans la première phase correspondant à l'antidotisme pour la compétition ; par voie orale dans la deuxième phase dans laquelle principalement la composante biochimique-métabolique entre en jeu. Les doses et les schémas de "sauvetage" varient en fonction de l'approche adoptée. Vous trouverez ci-dessous quelques lignes directrices concernant le profil de tolérance du traitement à fortes doses de méthotrexate associé au "sauvetage" avec du folinate de calcium et un tableau avec des lignes directrices générales pour le dosage du folinate de calcium basé sur le méthotrexate taux sériques Il est également conseillé de consulter la littérature la plus récente.
DIRECTIVES POUR LA THÉRAPIE À HAUTE DOSAGE DE METHOTREXATE ASSOCIÉE AU SAUVETAGE AVEC LE FOLINATE DE CALCIUM
L'administration du méthotrexate doit être retardée (jusqu'à ce que les plages normales des paramètres indiqués ci-dessous soient rétablies) si :
• le nombre de globules blancs est inférieur à 1500/microlitre
• le nombre de neutrophiles est inférieur à 200/microlitre
• le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000 / microlitre
• le taux de bilirubine sérique est supérieur à 1,2 mg/dl
• le niveau SGPT est supérieur à 450 U
• une mucite est présente (et jusqu'à ce que le processus de guérison soit évident)
• il existe un épanchement pleural persistant ; cet épanchement doit être aspiré avant la perfusion
Une fonction rénale adéquate doit être documentée :
La créatinine sérique doit être normale et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min. avant de commencer le traitement.
La créatinine sérique doit être mesurée avant chaque cycle de traitement ultérieur. Si la créatinine sérique a augmenté de 50 % ou plus par rapport à la valeur précédente, la clairance de la créatinine doit être évaluée et s'assurer qu'elle est toujours supérieure à 60 ml/min (même si la créatinine sérique est toujours dans la plage normale).
Les patients doivent être bien hydratés et traités avec du bicarbonate de sodium pour alcaliniser l'urine.
Administrer 1000 ml/m2 de liquide par voie intraveineuse dans les 6 heures précédant le début de la perfusion de méthotrexate. Continuer à hydrater le patient avec 125ml/m2/h (3 litres/m2/jour) pendant la perfusion de Méthotrexate et pendant les deux jours suivant la perfusion.
Alcaliniser l'urine pour maintenir le pH au-dessus de 7,0 pendant la perfusion de méthotrexate et le traitement par le folinate de calcium. Ceci peut être réalisé en administrant du bicarbonate de sodium par voie orale ou en l'administrant par voie intraveineuse dans une solution séparée.
Mesurer la créatinine sérique et la concentration sérique de méthotrexate 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate et au moins une fois par jour jusqu'à ce que le taux de méthotrexate soit descendu en dessous de 0,05 micromole.
Le tableau suivant fournit des directives générales pour la posologie du folinate de calcium en fonction des taux sériques de méthotrexate (voir tableau ci-dessous).
Les patients qui présentent un retard dans la phase d'élimination précoce du méthotrexate sont plus susceptibles de développer une insuffisance rénale oligurique irréversible. En plus d'un traitement approprié par le folinate de calcium, ces patients nécessitent une hydratation et une alcalinisation continues de l'urine, ainsi qu'une surveillance étroite de l'état hydrique et électrolytique, jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate soient tombés en dessous de 0,05 micromole et que l'insuffisance rénale ne soit pas résolue. Si nécessaire, hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit peut être utile chez ces patients.
Certains patients présenteront des anomalies d'élimination du méthotrexate, ou des anomalies de la fonction rénale après administration de méthotrexate, qui sont significatives, mais moins sévères que les anomalies décrites dans le tableau ci-dessous.Ces anomalies peuvent être associées ou non à une toxicité clinique significative. toxicité clinique significative, le sauvetage par le folinate de calcium doit être poursuivi pendant 24 heures supplémentaires (pour un total de 14 doses sur 84 heures) au cours des cycles de traitement suivants. La possibilité que le patient prenne d'autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (p .es.médicaments susceptibles d'interférer avec la liaison du méthotrexate à l'albumine sérique ou son élimination) doivent toujours être envisagés lorsque des tests de laboratoire anormaux ou une toxicité clinique sont observés.
AVERTISSEMENT : NE PAS DONNER DE FOLINATE DE CALCIUM INTRATHECAL.
LIGNES DIRECTRICES POUR LA POSOLOGIE DU FOLINATE DE CALCIUM COMME THÉRAPIE DE SAUVETAGE SUITE À « L'UTILISATION DE DOSES PLUS ÉLEVÉES » DE METHOTREXATE
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il ne doit être utilisé que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer le traitement par méthotrexate tant qu'une grossesse n'a pas été exclue; ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir 4.4). Les recommandations concernant les intervalles de temps, tirées de la littérature publiée, vont de 3 mois à un an.
Le méthotrexate se trouve dans le lait maternel humain. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison de son potentiel de produire des effets indésirables graves chez le nourrisson.
Le rapport le plus élevé entre les concentrations de méthotrexate dans le lait maternel et le plasma était de 0,08 : 1.
Les formulations et les diluants de méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Général
Le méthotrexate a le potentiel d'induire des réactions toxiques graves, généralement liées au dosage.
Des toxicités mortelles ont été signalées en raison d'erreurs dans les calculs de dose intraveineuse et intrathécale. Une attention particulière doit être portée au calcul de la dose.
En raison de la possibilité de réactions toxiques graves (pouvant être fatales), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas de cancer avec risque de décès.
Des cas de décès ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans le traitement de tumeurs malignes.En raison de la possibilité de réactions toxiques graves, le patient doit être informé par le médecin des risques et doit rester sous surveillance médicale continue.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il ne doit être utilisé que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques pour le fœtus. ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir 4.3). Les recommandations concernant les intervalles de temps, tirées de la littérature publiée, vont de 3 mois à un an. L'utilisation des doses élevées de méthotrexate recommandées dans le traitement de l'ostéosarcome nécessite une attention particulière. Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Il est recommandé de porter une attention extrême à la fonction rénale, y compris une hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines, la posologie de la méthotrexatémie et l'évaluation de la fonction rénale.
Les schémas thérapeutiques à haute dose pour d'autres tumeurs malignes sont considérés comme expérimentaux et aucun avantage thérapeutique n'a été établi. Les formulations de méthotrexate et de diluants contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisées pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate.
Le médecin doit être bien informé des différentes caractéristiques du médicament et de son utilisation clinique.
Les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin d'identifier et d'évaluer les signes et symptômes d'effets toxiques ou secondaires possibles dès que possible. Une surveillance pré-traitement et des contrôles hématologiques périodiques sont nécessaires pour l'utilisation du Méthotrexate en chimiothérapie, en raison de l'effet suppressif possible sur la fonction hématopoïétique attribuable au médicament.Il peut survenir brutalement à tout moment et même à faible dose.
Toute chute brutale de la numération globulaire indique que l'administration du médicament doit être interrompue immédiatement et qu'un traitement approprié doit être instauré.Chez les patients atteints de cancer et d'aplasie médullaire préexistante, de leucopénie, de thrombocytopénie ou d'anémie, le produit doit être utilisé avec prudence et uniquement si cela est strictement nécessaire. Le méthotrexate est excrété principalement par les reins. Le traitement par méthotrexate chez les patients insuffisants rénaux doit être entrepris avec une extrême prudence et selon des schémas posologiques réduits, car une insuffisance rénale diminue l'élimination du méthotrexate. Son utilisation, en présence d'une insuffisance rénale, peut provoquer une augmentation dangereuse des taux sériques du médicament et, par conséquent, une aggravation supplémentaire des lésions rénales préexistantes. L'état rénal du patient doit être déterminé avant et pendant le traitement par méthotrexate en procédant avec une grande prudence en cas d'insuffisance rénale sévère. Dans ce cas, la posologie doit être réduite ou le médicament suspendu jusqu'à ce que la fonction rénale s'améliore.
Le méthotrexate provoque une hépatotoxicité, une fibrose hépatique et une cirrhose mais généralement après une utilisation prolongée.
Des augmentations aiguës des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées; ceux-ci sont généralement transitoires et asymptomatiques et ne semblent pas non plus prédictifs d'une maladie hépatique ultérieure. La biopsie du foie après une utilisation prolongée montre souvent des changements histologiques et une fibrose et une cirrhose ont été rapportées.
Le temps de saignement, le temps de coagulation et la détermination du groupe sanguin doivent être effectués avant une transfusion ou une intervention chirurgicale.
Le méthotrexate est partiellement lié, après absorption, à l'albumine sérique et sa toxicité pourrait être augmentée suite au déplacement induit par certains médicaments, tels que les salicylates, les sulfamides, la diphénylhydantoïne et divers agents antibactériens, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide para. . Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfamides, qu'ils soient antibactériens, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être administrés en même temps que le méthotrexate, jusqu'à ce que l'importance et la signification de ces données cliniques soient établies.Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate jusqu'à sa neutralisation complète.
L'élimination du méthotrexate du "troisième espace" (par exemple épanchement pleural ou ascite) se produit lentement, ce qui entraîne un allongement de la demi-vie plasmatique terminale et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant une accumulation importante de liquide dans le troisième espace, il est conseillé d'aspirer l'épanchement avant le traitement par méthotrexate et de surveiller les taux plasmatiques.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections, d'ulcère gastroduodénal, de rectocolite hémorragique, d'affaiblissement et chez les patients très jeunes ou très âgés. La diarrhée et la stomatite ulcéreuse nécessitent l'arrêt du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort suite à une perforation intestinale peuvent survenir.
Si une leucopénie sévère survient pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir ; dans ce cas, il est conseillé d'arrêter l'utilisation du médicament et d'initier une antibiothérapie adéquate. En cas de dépression sévère de l'activité de la moelle osseuse, des transfusions sanguines ou plaquettaires sont nécessaires.
Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un « syndrome de lyse tumorale » chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures de soutien générales et pharmacologiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Une suppression inattendue sévère (parfois fatale) de l'activité de la moelle osseuse, une anémie aplasique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) et d'AINS.
Une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris une pneumonie interstitielle interstitielle aiguë ou chronique, peut survenir à tout moment pendant le traitement; il a été rapporté à de faibles doses. Elle n'est pas toujours totalement réversible et des issues fatales ont été rapportées. Les symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche et non productive) peuvent nécessiter l'arrêt du traitement et un examen attentif.
Il a été constaté que le méthotrexate peut exercer une action immunosuppressive ; cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'utilisation du médicament lorsque la réponse immunologique chez un patient peut être importante ou essentielle.
Les patients traités par méthotrexate doivent être étroitement surveillés. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère. Dans tous les cas, lorsque le méthotrexate est utilisé en chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l'utilité de la préparation par rapport au risque d'effets toxiques ou d'effets secondaires.Les effets toxiques peuvent être liés, en fréquence et en gravité, à la dose ou à la fréquence d'administration, mais une toxicité a été observée à toutes les doses et peut survenir à tout moment pendant le traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont diagnostiqués précocement. Lorsque de tels effets surviennent, la dose doit être réduite ou l'administration du médicament interrompue et prendre un traitement approprié (voir Surdosage). Si nécessaire, ces traitements peuvent inclure l'utilisation de folinate de calcium et/ou une hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit. Si le traitement par méthotrexate est repris, cela doit être fait avec beaucoup de prudence en tenant compte de la nécessité supplémentaire de le médicament et avec une attention accrue à la possibilité récidive biliaire de toxicité.
Il convient de garder à l'esprit qu'au cours d'un traitement par méthotrexate à forte dose, il est essentiel d'assurer une diurèse d'au moins 2 litres en 24 heures et un pH urinaire d'au moins 6,5.
Le méthotrexate peut provoquer une dépression sévère du tissu hématopoïétique et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance médullaire et une radiothérapie à large champ antérieure ou concomitante. Tous les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés et il convient de noter que les symptômes suivants sont des manifestations de sa toxicité : ulcération et hémorragie gastro-intestinales, y compris stomatite, aplasie médullaire, affectant principalement les éléments de la série blanche, et alopécie. Généralement chez chaque individu, la toxicité est directement liée à la dose.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, qui peuvent régresser après l'arrêt du traitement par méthotrexate, et peuvent donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Arrêtez d'abord le méthotrexate et si le lymphome ne régresse pas, instituez un traitement approprié.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
Le méthotrexate doit être administré sous la surveillance personnelle et étroite du médecin, qui ne doit pas prescrire au patient, en une seule fois, des quantités supérieures à la posologie nécessaire pour 6 à 7 jours de traitement. Une formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration doit être interrompue ou réduite immédiatement après l'apparition des premiers signes d'ulcération, d'hémorragie, de diarrhée ou de dépression significative.
Le méthotrexate, comme la plupart des médicaments anticancéreux et immunosuppresseurs, a montré des propriétés cancérigènes chez l'animal dans des conditions expérimentales particulières. Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans le domaine des antimétabolites.
Les patients doivent être informés des risques et bénéfices potentiels de l'utilisation du méthotrexate (y compris des symptômes initiaux et des signes de toxicité), de la nécessité de consulter rapidement leur médecin si nécessaire, et de la nécessité d'un suivi étroit, y compris des tests médicaux. toxicité Les risques d'effets sur les performances de reproduction doivent être discutés avec les patients, femmes et hommes, qui sont traités par méthotrexate.
Les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate.
Tolérabilité
Système digestif
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes.
Système hématopoïétique
Le méthotrexate peut supprimer l'hématopoïèse et provoquer une anémie, une anémie aplasique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence, en particulier chez les patients atteints de maladies malignes et d'un déficit hématopoïétique préexistant. Le méthotrexate ne doit être poursuivi que si les bénéfices potentiels l'emportent sur le risque de myélosuppression sévère.
Système hépatique
Le méthotrexate provoque une hépatite aiguë et une hépatotoxicité chronique (fibrose et cerrose). La toxicité chronique est potentiellement mortelle et survient généralement après une utilisation prolongée (généralement 2 ans ou plus) et après une dose cumulée globale d'au moins 1,5 gramme. Dans les études menées sur des patients atteints de psoriasis , l'hépatotoxicité semble être fonction de la dose cumulée totale et semble être augmentée par l'alcoolisme, l'obésité, le diabète et la vieillesse. Des anomalies transitoires des paramètres hépatiques sont fréquemment observées après l'administration de méthotrexate et ne constituent généralement pas une raison pour modifier le traitement. Des anomalies hépatiques persistantes et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une toxicité hépatique sévère.
Si les résultats de la biopsie hépatique montrent de légères modifications (échelle de Roenigk I, II, IIIa), le traitement par méthotrexate peut être poursuivi en surveillant le patient conformément aux recommandations ci-dessus. Le traitement par méthotrexate doit être interrompu chez tous les patients présentant des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique et refusant de subir une biopsie hépatique, et chez tous les patients chez lesquels la biopsie hépatique montre des modifications modérées à sévères (échelle de Roenigk IIIb ou IV).
États immunologiques
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections actives et est généralement contre-indiqué chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience manifestes ou prouvés en laboratoire.
Immunisation
L'immunisation peut être inefficace pendant le traitement par méthotrexate. L'immunisation avec des vaccins à virus vivants n'est généralement pas recommandée. Des cas d'infection vaccinale disséminée après immunisation avec le virus de la variole ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate.
Infections
Une pneumonie peut survenir (qui dans certains cas peut entraîner une insuffisance respiratoire). Des infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier la pneumonie, peuvent survenir avec le traitement par méthotrexate Pneumocystis carinii. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumonie à Penumocystis carinii doit toujours être envisagée.
Système nerveux
Des cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés suite à l'administration intraveineuse de méthotrexate chez des patients subissant une irradiation craniospinale. Une neurotoxicité sévère, se manifestant fréquemment par des crises focales ou généralisées, a été rapportée avec une fréquence accrue de manière inattendue chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par des doses intermédiaires de méthotrexate administrées par voie intraveineuse (1 g/m2). Chez les patients symptomatiques, une leucoencéphalopathie microangiopathique et/ou des calcifications ont été fréquemment observées dans les études utilisant des méthodes d'imagerie diagnostique. Une leucoencéphalopathie chronique a également été rapportée chez des patients ayant reçu à plusieurs reprises de fortes doses de méthotrexate avec secours au folinate de calcium, même sans irradiation du crâne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés chez des patients recevant du méthotrexate par voie orale. L'arrêt du méthotrexate ne conduit pas toujours à un rétablissement complet.
Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez les patients traités par des régimes à fortes doses. Les manifestations de ce syndrome neurologique peuvent inclure des anomalies du comportement, des signes focaux sensoriels et moteurs, y compris une cécité transitoire, et des réflexes anormaux. La cause exacte est inconnue.
Après utilisation intrathécale de méthotrexate, la toxicité pouvant survenir au niveau du système nerveux central peut être classée comme suit : arachnoïdite chimique aiguë se manifestant par des symptômes tels que maux de tête, maux de dos, raideur de la nuque et fièvre ; myélopathie subaiguë caractérisée par exemple par une paraparésie/paraplégie associée avec atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses rachidiennes ; leucoencéphalopathie chronique se manifestant par exemple par une confusion, une irritabilité, une somnolence, une ataxie, une démence, des convulsions et un coma. Le système nerveux central peut être progressif et même fatal. Une irradiation crânienne associée à l'administration intrathécale de méthotrexate a été démontrée Les signes de neurotoxicité (irritation méningée, parésie permanente ou transitoire, encéphalopathie) doivent être surveillés après l'administration intrathécale de méthotrexate.
L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut provoquer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec une issue fatale.
Des cas de lymphome périventriculaire du système nerveux central ont été rapportés et ont développé une hernie cérébrale avec l'administration intrathécale de méthotrexate.
Système respiratoire
Les signes et symptômes pulmonaires, par exemple toux sèche non productive, fièvre, toux, douleur thoracique, dyspnée, hypoxémie et infiltrat de radiographie pulmonaire, ou pneumonie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter l'arrêt du traitement et surveillance étroite. Des lésions pulmonaires peuvent survenir à n'importe quelle dose. Une infection (y compris une pneumonie) doit être exclue.
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles.
Système urinaire
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Il est recommandé de porter une attention extrême à la fonction rénale, y compris une hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines, la posologie de la méthotrexatémie et l'évaluation de la fonction rénale.
Peau
Des réactions cutanées graves, parfois mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et l'érythème polymorphe, ont été rapportées suite à des doses uniques ou multiples de méthotrexate.
Les réactions sont survenues dans les jours suivant l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate. Une guérison a été rapportée avec l'arrêt du traitement.
Tests de laboratoire
Général
Les tests de laboratoire suivants doivent être effectués pour une évaluation clinique appropriée des patients devant subir ou suivre un traitement par méthotrexate : numération formule sanguine complète avec numération plaquettaire, hématocrite, analyse d'urine, test de la fonction rénale et test de la fonction hépatique. De plus, une radiographie pulmonaire doit être prise. Ces tests ont pour but d'établir la présence d'éventuels dysfonctionnements et il est nécessaire de les réaliser avant, pendant et à la fin de la thérapie. Une surveillance plus fréquente peut également être indiquée au début du traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation).Une formule sanguine complète doit être effectuée chaque jour pendant le premier mois de thérapie et 3 fois par semaine par la suite. Il peut être utile ou important d'effectuer une biopsie du foie ou de la moelle osseuse au cours d'un traitement à long terme ou à fortes doses.
Test de fonction pulmonaire
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles
Taux sériques de méthotrexate
La surveillance des taux sériques de méthotrexate peut réduire considérablement sa toxicité et sa mortalité. Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à développer des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et bénéficient d'une surveillance périodique des taux : épanchement pleural, ascite, occlusion du tractus gastro-intestinal, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, insuffisance rénale.
Certains patients peuvent avoir une clairance prolongée du méthotrexate en l'absence de ces caractéristiques. Il est important que les patients soient identifiés dans les 48 heures car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si le sauvetage par le folinate de calcium est retardé de plus de 42 à 48 heures.
La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate varie d'un centre à l'autre.
La surveillance des concentrations de méthotrexate doit inclure la détermination des taux de méthotrexate à 24, 48 ou 72 heures, et l'évaluation du taux de réduction des concentrations de méthotrexate (ou la détermination de la durée pendant laquelle continuer le sauvetage avec du folinate de calcium).
Utilisation chez les patients âgés:
En raison de l'insuffisance hépatique et rénale et des réserves réduites de folate chez les patients âgés, des doses réduites doivent être envisagées et ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les premiers signes de toxicité.
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont été établies que pour la chimiothérapie anticancéreuse. Des toxicités mortelles ont été rapportées en raison d'erreurs dans le calcul des doses intraveineuses et intrathécales. Une attention particulière doit être accordée aux calculs de dose.
Médicament contenant du sodium ne convient donc pas aux sujets devant suivre un régime pauvre en sodium.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les salicyliques, certains sulfamides, l'acide para-aminobenzoïque (PABA), la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines et le chloramphénicol peuvent empêcher le méthotrexate de se lier aux protéines plasmatiques.
Le méthotrexate se lie partiellement à l'albumine sérique et la toxicité peut être augmentée par le déplacement provoqué par d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques, tels que les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides.
Le méthotrexate étant éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale après filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire active, ainsi que réabsorption tubulaire passive, tout médicament néphrotoxique peut réduire l'excrétion rénale du méthotrexate.Par conséquent, pendant le traitement par méthotrexate, il est recommandé de ne pas administrer ces médicaments. Le transport tubulaire rénal du méthotrexate étant réduit par le probénécide, l'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être étroitement surveillée. La phénylbutazone en association avec le méthotrexate a dans certains cas provoqué une toxicité avec fièvre et ulcération cutanée, aplasie médullaire et décès par septicémie. Le mécanisme de cette action est triple : déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques, inhibition de la sécrétion tubulaire rénale et dépression de la moelle osseuse. De plus, la phénylbutazone semble également causer des lésions rénales pouvant entraîner une accumulation de méthotrexate.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ou en association avec des schémas thérapeutiques à forte dose de méthotrexate, tels que ceux utilisés dans le traitement de l'ostéosarcome.Il a été rapporté que l'administration concomitante d'AINS avec un traitement à forte dose Le méthotrexate augmente et prolonge les taux sériques de méthotrexate au fil du temps, entraînant des décès dus à une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère (voir 4.4).
Le méthotrexate en association avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie
Il a été rapporté que les AINS et les salicylates réduisent la sécrétion tubulaire de méthotrexate dans un modèle animal et peuvent potentialiser sa toxicité en augmentant la méthotrexatémie. Par conséquent, des précautions doivent être prises en cas d'administration concomitante d'AINS ou de salicylés avec des doses plus faibles de méthotrexate (voir 4.4).
Lors du traitement de patients atteints d'ostéosarcome, il convient d'être prudent lors de l'administration de fortes doses de méthotrexate en association avec un agent chimiothérapeutique potentiellement néphrotoxique (par exemple le cisplatine). La clairance du méthotrexate est diminuée par le cisplatine.
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques gastro-intestinaux à large spectre (non absorbables) peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du médicament par les bactéries.
Les pénicillines et les sulfamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate ; Une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate avec une toxicité hématologique et gastro-intestinale concomitante a été observée aux doses faibles et élevées. Par conséquent, l'utilisation du méthotrexate avec des pénicillines doit être étroitement surveillée.
L'augmentation potentielle de l'hépatotoxicité liée à la co-administration de méthotrexate avec d'autres agents hépatotoxiques n'a pas été évaluée. Dans de tels cas, cependant, une hépatotoxicité a été rapportée. Par conséquent, les patients sous méthotrexate qui prennent d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine) doivent être étroitement surveillés afin de détecter un risque accru d'hépatotoxicité.
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline; les taux de théophylline doivent être surveillés en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Il a été rapporté que l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une augmentation de la suppression de la moelle osseuse chez les patients traités par méthotrexate, probablement en raison d'une diminution de la sécrétion tubulaire et/ou d'un effet antipholique additif.
Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement posologique.
Les préparations de vitamines qui contiennent de l'acide folique ou des dérivés peuvent réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique, cependant, les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate. Des doses élevées de leucovorine peuvent réduire l'efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
04.6 Grossesse et allaitement
Voir rubriques 4.3 et 4.4.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 tels que les vertiges et la fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Les effets secondaires les plus fréquents sont : stomatite ulcéreuse, leucopénie, nausées et gêne abdominale. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont : sensations de malaise et de fatigue excessive, frissons et fièvre, vertiges, résistance moindre aux infections. La gravité et l'incidence des effets secondaires aigus sont généralement liées à la posologie et à la fréquence d'administration.
D'autres effets secondaires possibles sont énumérés ci-dessous. Dans un tableau oncologique, un traitement concomitant et un trouble préexistant rendent difficile l'attribution d'une réaction spécifique au méthotrexate.
Peau: rash érythémateux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, nécrose cutanée, dermatite exfoliative, ulcération cutanée, prurit, urticaire, photosensibilité, changements de pigmentation, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, furonculose, apparition de nodules.
Troubles du système lymphatique et du sang: diminution de l'activité de la moelle osseuse, suppression de l'hématopoïèse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, éosinophilie, anémie, hypogammaglobulinémie, hémorragies à divers endroits, septicémie, anémie aplasique, lymphadénopathie réversible et troubles lymphoprolifératifs (y compris).
Troubles du métabolisme et de la nutrition: Diabète.
Système digestif: pancréatite, entérite, gingivite, pharyngite, stomatite, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, hématémèse, méléna, ulcère gastro-intestinal et hémorragie, toxicité hépatique entraînant une atrophie hépatique aiguë, nécrose, dégénérescence graisseuse, fibrose chronique ou cirrhose hépatite aiguë, sérum de réduction taux d'albumine, augmentation des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique.
Système urogénital: néphropathie sévère / insuffisance rénale, azotémie, cystite, hématurie, modifications de l'ovogenèse ou de la spermatogenèse, oligospermie transitoire, troubles menstruels, leucorrhée, pertes vaginales, dysurie, stérilité, avortement, malformations fœtales, perte de libido, impuissance, infertilité.
Troubles du système nerveux: maux de tête, somnolence, vision trouble, troubles de la parole incluant dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration orale), hémiparésie, parésie et convulsions (après administration parentérale uniquement). Un dysfonctionnement cognitif transitoire, des changements d'humeur, des sensations inhabituelles de la tête, des épisodes de leucoencéphalopathie/encéphalopathie (après administration parentérale uniquement) ont été rapportés avec des schémas thérapeutiques à faible dose. L'aphasie, l'hémiparésie, la parésie et les convulsions, si elles sont détectées, sont généralement liées à une hémorragie ou à des complications intraveineuses. -cathétérisme artériel Des convulsions, une parésie, une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien ont été observées après administration intrathécale.
Troubles du système immunitaire: réactions anaphylactoïdes, hypogammaglobulinémie.
Système cardio-circulatoire : péricardite, épanchement péricardique, hypotension et événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite et embolie pulmonaire), vascularite.
Infections et infestations : Des cas d'infections opportunistes, y compris fatales, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par méthotrexate pour des maladies néoplasiques et non néoplasiques. L'infection la plus courante était la pneumonie, y compris la pneumonie à Pneumocystis carinii. Les autres infections signalées incluent la nocardiose, l'histoplasmose, la cryptococcose, le zona, l'hépatite à Herpes simplex et l'herpès simplex disséminé ; sepsis mortel, infections à cytomégalovirus, y compris pneumonie à cytomégalovirus .
Troubles psychiatriques: changements d'humeur, dysfonctionnement cognitif transitoire.
Appareil oculaire: conjonctivite, modifications sévères de la vision d'étiologie inconnue,
cécité temporaire / perte de vision, vision floue.
Tumeurs bénignes et malignes (y compris les formes kystiques et les polypes) : lymphomes, y compris lymphome réversible, syndrome de lyse tumorale (uniquement après administration parentérale).
Grossesse, période périnatale et puerpéralité: anomalies fœtales, mort fœtale, avortement.
Système respiratoire: fibrose pulmonaire; une pneumonie interstitielle comprenant des décès et occasionnellement une maladie pulmonaire obstructive chronique, une alvéolite, une pharyngite interstitielle est survenue.
Autres effets secondaires: arthralgie/myalgie, altérations métaboliques, diabète, ostéoporose, protéinurie, syndrome de lyse tumorale, nécrose et ostéonécrose des tissus mous, atypie cellulaire de divers tissus, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, fractures de stress. Des réactions anaphylactoïdes et des morts subites ont également été rapportées.
04.9 Surdosage
Dans l'expérience post-commercialisation, des cas de surdosage de méthotrexate sont survenus généralement avec l'administration orale et intrathécale, bien que des cas de surdosage avec l'administration intraveineuse et intramusculaire aient été rapportés.
Les symptômes d'un surdosage en méthotrexate intrathécal sont généralement neurologiques, notamment des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions ou des convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé. Des cas de décès dus à des surdoses administrées par voie intrathécale ont été signalés. Une hernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique aiguë ont également été rapportées dans ces cas.
Il existe des cas de surdosage dans la littérature dans lesquels un traitement intraveineux et intrathécal de carboxypéhidase G2 a été utilisé pour accélérer la clairance du méthotrexate.
Suspendre ou réduire la dose au premier signe d'ulcération ou de saignement, de diarrhée ou de dépression marquée du système hématopoïétique.
Le folinate de calcium est indiqué pour réduire la toxicité et contrer les effets d'un surdosage de méthotrexate administré par inadvertance. L'administration de folinate de calcium doit être commencée le plus rapidement possible. Au fur et à mesure que l'intervalle entre l'administration du méthotrexate et le début du traitement par le folinate de calcium augmente, son activité de neutralisation de la toxicité diminue.
Le folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, permet de neutraliser les effets toxiques exercés par l'antimétabolite sur le système hématopoïétique et sur les muqueuses du système digestif. Dans son rôle d'antidote, le folinate de calcium est utilisé à différentes posologies en fonction de l'effet clinique à obtenir. En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium pour perfusion intraveineuse est recommandé pour obtenir un effet compétitif (jusqu'à 100 mg dans les 12 heures). ) ; pour obtenir un effet biochimique métabolique, le folinate de calcium est recommandé par voie intramusculaire (10-12 mg toutes les 6 heures pour 4 doses) ou par voie orale (15 mg toutes les 6 heures pour 4 doses).
En cas d'administration accidentelle, le folinate de calcium doit être administré à des doses égales ou supérieures à celles du méthotrexate dans la première heure ; l'administration de folinate de calcium par la suite est moins efficace. La surveillance de la concentration sérique de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale et la durée du traitement par le folinate de calcium.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter la précipitation du Méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'ont amélioré l'élimination du méthotrexate. Cependant, une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec l'utilisation d'une hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit.
Un surdosage intrathécal accidentel peut nécessiter un soutien systémique intensif, des doses élevées de folinate de calcium, une diurèse alcaline et un drainage rapide du LCR, ainsi qu'une perfusion ventriculo-lombaire.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique
Code ATC : L01BA01
Le méthotrexate est un antagoniste compétitif de l'acide folique.Le mécanisme d'action du méthotrexate au niveau moléculaire est triple : déplétion en folate intracellulaire par inactivation de la dihydrofolicoréductase ; inhibition directe de la thymidylatosynthétase; inhibition des enzymes folate-dépendantes impliquées dans la néosynthèse des purines. Il se lie fortement mais de manière réversible à la dihydrofolicoréductase, inhibant ainsi la conversion enzymatique de l'acide folique en tétrahydrofolique. Cet arrêt enzymatique conduit à un épuisement des folates réduits nécessaires au transfert des unités monocarbonées dans de nombreuses réactions biochimiques impliquant la biosynthèse de l'acide thymidyle ( nucléotide spécifique de l'ADN) et l'acide inosinique précurseur des purines nécessaires à la synthèse de l'ADN et de l'ARN. Cependant, l'inhibition de la synthèse de l'acide thymidyle est le mécanisme le plus important de la cytotoxicité du méthotrexate. Par conséquent, le méthotrexate interfère avec la synthèse et la réparation de l'ADN et la réplication cellulaire.
Le mécanisme d'action du Méthotrexate est étroitement lié au cycle cellulaire, agissant surtout lors de la synthèse de l'ADN en phase S ; en effet, les tissus cellulaires à multiplication rapide avec une fraction de croissance élevée (cellules en cycle) sont les plus sensibles aux effets cytotoxiques du méthotrexate.
Les tissus en prolifération active tels que les cellules cancéreuses, les cellules de la moelle osseuse, les cellules embryonnaires, les muqueuses buccales et intestinales et les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à cet effet que le méthotrexate. Lorsque la prolifération cellulaire dans les tissus tumoraux est supérieure à celle de la plupart des tissus normaux, le méthotrexate peut nuire à la croissance tumorale sans causer de dommages irréversibles aux tissus normaux.
Le méthotrexate à haute dose, suivi d'un sauvetage par le folinate de calcium, est utilisé dans le cadre du traitement des patients atteints d'ostéosarcome non métastatique.La justification initiale du traitement par méthotrexate à haute dose était basée sur le sauvetage sélectif du folinate de calcium, des tissus normaux. des preuves récentes suggèrent que des doses élevées de méthotrexate peuvent également surmonter la résistance au méthotrexate causée par des mécanismes de transport actif altérés, une diminution de l'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, une augmentation des niveaux de dihydrofolate réductase due à " l'amplification du gène ou une diminution de la polyglutamation du méthotrexate. Le mécanisme d'action actuel est inconnu.
De faibles doses de méthotrexate sont capables d'arrêter les myéloblastes leucémiques en phase S pendant environ 20 heures alors qu'ils ne sont pas actifs sur les cellules en phase G1, G2 ou M. Des doses plus élevées de méthotrexate (> 30 mg / m2) arrêtent les myéloblastes en phase S pendant plus plus de 48 heures et ralentir le passage des cellules de la phase G2 à la phase S.
Le méthotrexate inhibe également la synthèse des protéines car les folates réduits agissent comme cofacteurs pour l'interconversion des acides aminés glycine en sérine et homocystéine en méthionine. C'est peut-être le mécanisme qui explique l'action du méthotrexate à forte dose dans l'arrêt des cellules en phase G1. La folicoreductase est une cible secondaire lorsque la concentration de méthotrexate intracellulaire est élevée ; en effet, dans ces conditions particulières, la néosynthèse de la thymidylatosynthétase et de la purine deviennent des cibles privilégiées et c'est cette lésion chimique responsable de la cytolyse immédiate.
En effet, la folicoréductase représente un « récepteur de haute affinité » pour le méthotrexate tandis que les enzymes impliquées dans la biosynthèse des purines et la thymidylatosynthétase se comportent comme des « récepteurs de faible affinité ».
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration de doses élevées de méthotrexate de 50 à 200 mg/kg, des pics plasmatiques moyens variant entre 0,14 mM et 1 mM sont atteints au cours de la perfusion de 6 heures, selon une tendance dose-dépendante, superposable à celle retrouvée avec le « utilisation de dosages conventionnels, a une tendance triphasée avec une demi-vie dans la première phase d'environ 45 », correspondant à la phase de distribution ; la « demi-vie de la deuxième phase est variable entre 2 et 3 heures et correspond à la clairance rénale ; la demi-vie de la phase finale est de 8 à 12 heures, l'allongement de cette phase représente un effet combiné de libération des compartiments cellulaires, de la circulation entéro-hépatique et de réabsorption des tubules rénaux.Après administration intrathécale, intramusculaire ou intrapéritonéale, le pic sanguin se produit dans 15-30 ". Lorsque le médicament est administré par voie intrathécale, il quitte le liquide céphalo-rachidien assez lentement et les taux plasmatiques sont maintenus 2 à 3 fois plus longtemps qu'après une administration IV. Par conséquent, l'administration intrathécale peut entraîner une plus grande toxicité que l'administration parentérale.
À des doses de 30 mg/m2 ou moins, le méthotrexate est généralement bien absorbé avec une biodisponibilité moyenne d'environ 60 %. L'absorption de doses supérieures à 80 mg/m2 est nettement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation.
Liaison aux protéines plasmatiques:
De 50 à 70 % du méthotrexate administré se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Dans les liquides interstitiels, en revanche, la liaison aux protéines est faible, allant de 0 à 17 %. affectent la quantité de Méthotrexate libre (extracellulaire) et par conséquent sur la pénétration intracellulaire ainsi que sur la clairance rénale De nombreux médicaments tels que les salicylates, les sulfamides, le PABA, la phénylbutazone, etc. sont en compétition pour ce lien.
Volumes de distribution apparente, diffusion tissulaire:
Après administration intraveineuse, le Méthotrexate est rapidement distribué dans un volume égal à 18% du poids corporel, correspondant à l'espace extracellulaire et donc dans un volume égal à 76% du poids corporel, correspondant à l'eau totale de l'organisme au niveau du foie. avec un rapport foie/plasma de 4 après 3 heures et de 8 après 24 heures d'administration iv de 80 mg/m2. Le médicament est concentré dans la vésicule biliaire jusqu'à > 1000 fois le taux plasmatique, sécrété avec la bile, et finalement réabsorbé, en partie, par la muqueuse intestinale. La diffusion du méthotrexate dans les espaces sous-arachnoïdiens, dans la cavité pleurale et péritonéale se produit lentement et avec des caractéristiques similaires au transport passif. Si ces « tiers espaces » sont pathologiquement dilatés, comme dans le cas d'un épanchement ascitique ou pleural, ils peuvent agir comme une réserve et prolonger la persistance du méthotrexate dans le compartiment plasmatique. Les rapports de concentration plasmatique du méthotrexate par rapport au : lait, larmes, liqueur et salive sont respectivement de 20/1, 33/1, 300/1. Les tissus où le méthotrexate est préférentiellement localisé sont : le tubule proximal du néphron, l'épithélium intestinal et les hépatocytes.Le mécanisme de pénétration du méthotrexate dans les cellules normales et néoplasiques est actif, médié par un transporteur membranaire et donc avec une dépense énergétique. folate pour le transport actif à travers la membrane cellulaire par un processus médié par un seul transporteur actif.À des concentrations sériques supérieures à 100 micromolaires, la diffusion passive devient la principale voie par laquelle ils peuvent être des concentrations intracellulaires efficaces atteintes.L'absorption du médicament par les myéloblastes dans les sujets sains et les leucémiques surviennent avec une certaine lenteur et mettent de 1 à 4 heures avant qu'un équilibre ne s'établisse.Dans les tissus tumoraux, des concentrations de méthotrexate plus élevées sont atteintes que dans les tissus sains.
Cinétique de passage de la barrière hémato-encéphalique :
La barrière hémato-encéphalique empêche le méthotrexate administré par voie systémique d'entrer dans le SNC. Le méthotrexate à dose thérapeutique ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique lorsqu'il est administré par voie orale ou parentérale. Des concentrations élevées de méthotrexate dans le liquide céphalorachidien peuvent être obtenues par administration intrathécale. Le rapport entre le LCR et le plasma les concentrations sont de 0,02 à 0,05. A fortes doses, 50 mg/kg de Méthotrexate, la concentration dans le LCR atteint 7 x 10-6M/L (après 6 heures de perfusion), alors que pour des doses égales à 100 mg/kg elle est de 3 x 10 -6M/l. Après administration intrathécale de Méthotrexate, le médicament quitte lentement ce compartiment pour passer en circulation selon une cinétique bimodale : les deux demi-vies a et b sont respectivement de 1,7 et 6,6 heures. La seconde demi-vie b est prolongée à 7,3 heures lorsque l'acétazolamide est administré simultanément, à 7,7 heures lorsque le probénéc est administré id (2 500 mg) ou à 7,9 heures en présence d'hypertension intracrânienne.
Voie et cinétique d'élimination:
Le méthotrexate est éliminé dans les urines, les fèces et la bile ; la clairance plasmatique du méthotrexate est d'environ 110 mg/min/m2, dont plus de 90 % est due à l'émonctoire rénal (lorsque la fonction rénale est intacte) Environ 43 % de la dose administrée apparaît dans les urines dans la première heure Près de la moitié d'une dose administrée par voie IV est excrétée sous forme inchangée dans les urines dans les 6 heures suivant l'administration ; ce pourcentage s'élève à 90 % dans les 24 heures et à 95 % dans les 30 heures. L'élimination rénale du médicament ainsi que par filtration glomérulaire se produit principalement par sécrétion tubulaire active . Moins de 2 % d'une dose administrée par voie i.v. il est excrété dans les selles. La clairance retardée du médicament peut survenir en présence de « réserves de troisième espace », comme dans le cas d'épanchements pleuraux ou péritonéaux importants.
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination et dépend de la dose et de la voie d'administration. Avec l'administration IV, 80 à 90 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. Il y a une excrétion biliaire limitée qui s'élève à environ 10 % ou moins de la dose administrée. Une circulation entérohépatique du méthotrexate a été émise.
L'excrétion rénale s'effectue par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une fonction rénale altérée, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments tels que des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les taux sériques de méthotrexate. Une excellente corrélation entre la clairance du méthotrexate et une clairance endogène de la créatinine a été rapportée. Les taux de clairance du méthotrexate varient considérablement et diminuent généralement à des doses élevées. La clairance retardée du médicament a été identifiée comme l'un des principaux facteurs responsables de la toxicité du méthotrexate. Il a été émis l'hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépend davantage de la durée d'exposition au médicament que des niveaux maximaux atteints.Quand un patient présente un retard d'élimination du médicament en raison d'une insuffisance rénale, une propagation dans le troisième l'espace, ou d'autres causes, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent rester élevées pendant des périodes prolongées.
La toxicité potentielle des schémas thérapeutiques à forte dose ou de l'excrétion retardée est réduite par l'administration de folinate de calcium au cours de la phase finale d'élimination du méthotrexate du plasma.
Métabolisme:
Après absorption, le méthotrexate est converti par métabolisme intracellulaire et hépatique en formes polyglutamates qui peuvent ensuite être reconverties en méthotrexate par hydrolase. Ces polyglutamates agissent comme inhibiteurs de la dihydrofolate réductase et de la thymidylate synthétase. De petites quantités de polyglutamate Le méthotrexate peuvent rester dans les tissus pendant une période prolongée. La rétention et l'action pharmacologique prolongée de ces métabolites actifs varient selon les types cellulaires, les tissus et les tumeurs. Une petite quantité de conversion en 7-hydroxyméthotrexate peut se produire aux doses couramment prescrites. L'accumulation de ce métabolite peut devenir importante aux doses élevées utilisées pour le sarcome ostéogénique.La solubilité dans l'eau du 7-hydroxyméthotrexate est 3 à 5 fois inférieure à celle du méthotrexate.
Environ 6 % d'une dose administrée i.v. et 35 % d'une dose administrée par voie orale sont métabolisés en 7-hydroxy-méthotrexate dans la circulation entérohépatique, par l'action d'une aldéhyde oxydase, et en acide 2,4 diamino-N10-méthylptéroïque (DAMPA) par l'action de la flore bactérienne intestinale . Ces métabolites ont été isolés et identifiés dans le plasma et l'urine des patients, tandis que des dérivés polyglutamates du méthotrexate ont été trouvés dans le foie. Le 7-hydroxy-méthotrexate serait responsable de la néphrotoxicité du médicament utilisé à fortes doses en raison de sa faible solubilité dans l'eau.
Demi-vie : La demi-vie terminale rapportée pour le méthotrexate est d'environ 3 à 10 heures pour les patients recevant un traitement contre la polyarthrite rhumatoïde ou un traitement anticancéreux à faible dose (moins de 30 mg/m2). Pour les patients recevant de fortes doses de méthotrexate, la demi-vie terminale est de 8 à 15 heures.
05.3 Données de sécurité précliniques
La DL50 chez la souris était de 94 ± 9 mg/kg pour l'administration i.p.; il s'est avéré au contraire égal à 180 ± 45 mg/kg lorsqu'il était administré par voie orale. Chez le rat, la DL50 était variable entre 6 et 25 mg/kg pour i.p.
Lorsque le méthotrexate est administré à des rates du 14e au 18e jour de gestation, il peut induire : une perte de poids de la mère, une résorption, un avortement ou une hypotrophie du fœtus. Le médicament peut induire une interruption de grossesse chez diverses espèces animales telles que : souris, rats, lapins.De l'anorexie, des diarrhées aqueuses et des saignements vaginaux ont parfois été observés chez les animaux recevant le médicament à des doses répétées supérieures à 0,5 mg/kg, alors qu'avec des doses uniques de 1,6 mg / kg aucun effet de ce type n'a été trouvé Le méthotrexate, comme la plupart des médicaments anticancéreux et immunosuppresseurs, a montré des propriétés cancérigènes chez l'animal dans des conditions expérimentales particulières.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
METHOTREXATE 50 mg poudre pour solution injectable :
Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium. Ne contient aucun conservateur.
METHOTREXATE 500 mg poudre pour solution injectable :
Hydroxyde de sodium. Ne contient aucun conservateur.
METHOTREXATE 1 g poudre pour solution injectable :
Hydroxyde de sodium. Ne contient aucun conservateur.
METHOTREXATE 50 mg/2ml solution injectable :
Hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
METHOTREXATE 500 mg/20 ml solution injectable :
Hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
METHOTREXATE 1g/10ml solution injectable :
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
METHOTREXATE 5g/50 ml solution injectable :
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
06.2 Incompatibilité
Le méthotrexate est compatible avec : le dextrose dans le lactate de Ringer, le dextrose dans le Ringer, le dextrose dans le chlorure de sodium, le dextrose dans l'eau, le lactate de Ringer, le chlorure de sodium.
Le méthotrexate ne doit pas être administré avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
06.3 Durée de validité
Poudre pour solution injectable : 3 ans.
Solution injectable : 2 ans.
La date de péremption fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
06.4 Précautions particulières de conservation
Poudre de méthotrexate pour solution injectable : conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Protéger de la lumière et de l'humidité.
Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution ; toute solution non utilisée doit être jetée.
Solution de méthotrexate injectable: conserver à une température comprise entre 15°C-22°C. Protéger de la lumière.
Le produit ne peut être réutilisé après le premier retrait ; toute solution non utilisée doit être jetée.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Poudre de méthotrexate pour solution injectable :
Flacon en verre de type I ou III - Bouchon en caoutchouc pour lyophilisat avec joint en aluminium.
- flacon de 50 mg
- flacon de 500 mg
- Flacon de 1g
Méthotrexate solution injectable :
Bouteille en verre de type I
Bouchon en caoutchouc avec joint en aluminium.
- flacon de 50 mg/2 ml
- flacon de 500 mg/20 ml
- Flacon 1g/10ml
- flacon de 5 g / 50 ml
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
N'utilisez chaque flacon qu'une seule fois.
Si un précipité se forme, la solution doit être jetée.
Ne pas administrer le méthotrexate avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
Les personnes qui sont en contact avec des médicaments anticancéreux ou qui travaillent dans des zones où ces médicaments sont utilisés peuvent être exposées à ces agents soit par contact avec l'air, soit par contact direct avec des objets contaminés. Les effets potentiels sur la santé peuvent être réduits en respectant les procédures institutionnelles, les directives publiées et les réglementations locales concernant la préparation, l'administration, le transport et l'élimination des médicaments dangereux. Il n'y a pas d'accord général sur le fait que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires et appropriées
Poudre de méthotrexate pour solution injectable :
Le méthotrexate 500 mg et le méthotrexate 1 g poudre pour solution injectable doivent être reconstitués immédiatement avant utilisation avec 10 ml et 20 ml d'eau pour préparations injectables ou de sérum physiologique à 5% ou de dextrose, respectivement, ne contenant pas de conservateur. obtenir une solution avec une concentration égale à 50 mg/ml, reconstituer le flacon contenant 1 g de méthotrexate avec 19,4 ml de liquide.
Le méthotrexate 50 mg poudre pour solution injectable doit être reconstitué immédiatement avant utilisation avec de l'eau pour préparations injectables en utilisant 20 ml d'eau.
Lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées par perfusion intraveineuse, diluer la dose totale dans une solution de dextrose à 5 %.
Pour l'administration intrathécale, reconstituer à une concentration de 1 mg/ml à l'aide d'une solution stérile adaptée, sans conservateur, comme une solution saline.
Solution de méthotrexate injectable
Si nécessaire, la solution peut être encore diluée, juste avant utilisation, avec du sérum physiologique ou une solution de dextrose à 5%, ne contenant aucun conservateur.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Méthotrexate 50 mg poudre pour solution injectable - A.I.C. 019888041
Méthotrexate 500 mg poudre pour solution injectable - A.I.C. 019888054
Méthotrexate 1 g poudre pour solution injectable - A.I.C. 019888104
Méthotrexate 50 mg/2 ml solution injectable - A.I.C. 019888080
Méthotrexate 500 mg/20 ml solution injectable - A.I.C. 019888092
Méthotrexate 1 g/10 ml solution injectable - A.I.C. 019888066
Méthotrexate 5 g / 50 ml solution injectable - A.I.C. 019888078
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Méthotrexate 50 mg poudre pour solution injectable - Septembre 1963 / Juin 2005
Méthotrexate 500 mg poudre pour soluté. injectable : septembre 1984 / juin 2005
Méthotrexate 1 g poudre pour solution injectable : avril 2000 / juin 2005
Méthotrexate 50 mg/2 ml solution injectable : avril 2000 / juin 2005
Méthotrexate 500 mg/20 ml solution injectable : avril 2000 / juin 2005
Méthotrexate 1 g/10 ml solution injectable : avril 2000 / juin 2005
Méthotrexate 5 g / 50 ml solution injectable : avril 2000 / juin 2005
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Mars 2009
