Ingrédients actifs : Dronedarone
MULTAQ 400 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Multaq est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
MULTAQ contient une substance active appelée dronédarone. Il appartient à un groupe de médicaments appelés antiarythmiques qui aident à réguler le rythme cardiaque.
MULTAQ est utilisé si vous avez un problème de rythme cardiaque tel qu'un rythme cardiaque irrégulier (fibrillation auriculaire) et qu'un traitement appelé cardioversion a ramené votre rythme cardiaque à la normale.
MULTAQ prévient la récurrence du problème des battements cardiaques irréguliers. Votre médecin examinera toutes les options de traitement disponibles avant de vous prescrire MULTAQ.
Contre-indications Quand Multaq ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas MULTAQ :
- si vous êtes allergique à la dronédarone ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous avez un problème affectant les nerfs du cœur (bloc cardiaque). Votre cœur peut battre très lentement ou vous pouvez ressentir des étourdissements. Si vous avez été implanté avec un stimulateur cardiaque pour ce type de problème, vous pouvez prendre MULTAQ
- si vous avez un rythme cardiaque très lent (moins de 50 battements par minute),
- et l'ECG (électrocardiogramme) a montré un problème cardiaque appelé "intervalle QTc étiré" (cet intervalle est supérieur à 500 millisecondes)
- si vous souffrez d'un type de fibrillation auriculaire (FA) appelé fibrillation auriculaire permanente. Dans la fibrillation auriculaire permanente, la FA est présente depuis longtemps (au moins 6 mois) et le médecin a décidé de ne pas rétablir le rythme cardiaque à un rythme auriculaire normal avec un traitement appelé cardioversion
- si vous avez ou avez eu un problème qui empêche votre cœur de pomper le sang dans votre corps comme il se doit (une condition appelée insuffisance cardiaque). Vous pouvez ressentir un gonflement des pieds ou des jambes, des problèmes respiratoires lorsque vous vous allongez ou dormez, ou un essoufflement lorsque vous bougez
- si le pourcentage de sang qui pompe le cœur à chaque fois qu'il se contracte est trop faible (une condition appelée dysfonctionnement ventriculaire gauche)
- si vous avez déjà pris de l'amiodarone (un autre médicament antiarythmique) et avez eu des problèmes pulmonaires ou hépatiques
- si vous prenez des médicaments pour une « infection (y compris les infections fongiques ou le SIDA), pour des allergies, pour des problèmes de rythme cardiaque, pour une dépression ou après une greffe (voir « Autres médicaments et MULTAQ » ci-dessous. vous permettra d'obtenir plus de détails) sur le type de médicaments que vous ne pouvez pas prendre avec MULTAQ)
- si vous avez un grave problème de foie
- si vous avez un problème rénal grave
- si vous prenez du dabigatran (voir rubrique ci-dessous « Autres médicaments et MULTAQ »).
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, ne prenez pas MULTAQ.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Multaq
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre MUTAQ si :
- avez un problème qui entraîne de faibles niveaux de potassium ou de magnésium dans le sang. Ce problème doit être corrigé avant de commencer le traitement par MULTAQ
- a plus de 75 ans
- si vous souffrez d'une maladie dans laquelle les coronaires qui irriguent le cœur durcissent et rétrécissent (maladie coronarienne).
Pendant que vous êtes traité par MULTAQ, informez votre médecin si
- la fibrillation auriculaire devient permanente pendant que vous prenez MULTAQ. Vous devez arrêter de prendre MULTAQ
- souffrez d'un gonflement des pieds ou des jambes, de difficultés à respirer en position couchée ou en dormant, d'essoufflement en bougeant ou de prise de poids (qui sont des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque)
- Informez immédiatement votre médecin si vous développez l'un de ces signes et symptômes de problèmes hépatiques : douleur ou gêne gastrique (abdominale), perte d'appétit, nausées, vomissements, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), couleur inhabituelle urine foncée , fatigue (notamment en association avec les autres symptômes décrits ci-dessus), démangeaisons
- vous avez le souffle court ou une toux sèche. Informez votre médecin qui vérifiera vos poumons.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre MULTAQ.
Tests cardiaques, pulmonaires et sanguins
Votre médecin peut effectuer des tests pendant que vous prenez MULTAQ pour vérifier votre état de santé et comment le médicament agit pour vous.
- Le médecin peut vérifier l'activité électrique du cœur avec un ECG (électrocardiogramme).
- Votre médecin vous prescrira des analyses de sang pour vérifier votre fonction hépatique avant de commencer à prendre MULTAQ et pendant le traitement.
- Si vous prenez certains médicaments qui empêchent la formation de caillots sanguins tels que la warfarine, votre médecin vous prescrira un test sanguin appelé INR pour vérifier si le médicament fonctionne bien.
- Le médecin peut également effectuer d'autres tests sanguins. Les résultats de l'un des tests sanguins pour vérifier la fonction rénale (taux de créatinine dans le sang) peuvent changer après l'administration de MULTAQ. Votre médecin en tiendra compte lors de la vérification de vos analyses de sang et utilisera une autre référence de taux de créatinine sanguine « normaux ».
- Votre médecin peut effectuer une évaluation clinique de vos poumons.
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement par MULTAQ.
Dites à toute personne qui vérifie des analyses de sang qu'elle prend MULTAQ.
Enfants et adolescents
MULTAQ est déconseillé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Multaq
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
En fonction de votre état, votre médecin pourra vous recommander l'utilisation d'un médicament contre la formation de caillots sanguins (anticoagulant).
MULTAQ et certains autres médicaments peuvent interagir les uns avec les autres et provoquer des effets secondaires graves. Votre médecin peut décider de modifier la dose de tout autre médicament que vous prenez.
Vous ne devez prendre aucun des médicaments suivants avec MULTAQ :
- autres médicaments utilisés pour contrôler les battements cardiaques irréguliers ou rapides tels que flécaïnamide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, sotalol, amiodarone
- certains médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques tels que le kétoconazole, le voricanozole, l'itraconazole ou le posaconazole
- certains médicaments pour la dépression appelés antidépresseurs tricycliques
- certains médicaments tranquillisants appelés phénothiazines
- bepridil pour les douleurs thoraciques causées par une maladie cardiaque
- télithromycine, érythromycine ou clarithromycine (antibiotiques pour les infections)
- terfénadine (un médicament contre les allergies)
- néfazodone (un médicament pour la dépression)
- cisapride (un médicament pour la régurgitation de nourriture ou de liquide acide de l'estomac dans la bouche)
- le ritonavir (un médicament contre le SIDA)
- dabigatran (un médicament pour prévenir les caillots sanguins).
Vous devez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- d'autres médicaments utilisés pour l'hypertension artérielle, les douleurs thoraciques causées par une maladie cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques, tels que le vérapamil, le diltiazem, la nifédipine, le métoprolol, le propranolol ou la digoxine
- certains médicaments utilisés pour abaisser le taux de cholestérol sanguin (tels que la simvastatine, la lovastatine, l'atorvastatine ou la rosuvastatine)
- certains médicaments contre la formation de caillots sanguins, tels que la warfarine
- certains médicaments contre l'épilepsie appelés phénobarbital, carbamazépine ou phénytoïne
- sirolimus, tacrolimus, évérolimus et ciclosporine (utilisés après une greffe)
- Le millepertuis (millepertuis) - un médicament à base de plantes pour la dépression
- rifampicine - pour la tuberculose.
MULTAQ avec des aliments et boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez MULTAQ.Cette boisson peut augmenter les niveaux de dronédarone dans votre sang et la probabilité d'avoir des effets secondaires.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
- MULTAQ n'est pas recommandé si vous êtes enceinte ou pensez l'être.
- Ne prenez pas MULTAQ si vous êtes une femme susceptible d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas de contraception efficace.
- Arrêtez de prendre les comprimés et consultez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant que vous prenez MULTAQ.
- Si vous êtes une mère qui allaite un bébé, il est recommandé de consulter votre médecin avant de prendre MULTAQ.
Conduire et utiliser des machines
MULTAQ n'affecte généralement pas l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par des effets indésirables tels que la fatigue (le cas échéant).
MULTAQ contient du lactose
Le lactose est un type de sucre. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains types de sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Multaq : Posologie
Le traitement par MULTAQ se fera sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des maladies cardiaques.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous devez passer de l'amiodarone (un autre médicament pour les battements cardiaques irréguliers) à MULTAQ, votre médecin traitera ce changement avec prudence.
Quelle quantité de médicament prendre
La dose habituelle est d'un comprimé à 400 mg deux fois par jour. Prendre:
- un comprimé au petit-déjeuner e
- un comprimé pendant le dîner.
Si vous pensez que l'effet du médicament est trop fort ou trop faible, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Comment prendre ce médicament
Avalez le comprimé entier avec un verre d'eau au cours d'un repas.Le comprimé ne doit pas être divisé en doses égales.
Si vous oubliez de prendre MULTAQ
Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié. Prenez votre prochaine dose au moment de la journée où vous la prenez habituellement.
Si vous arrêtez de prendre MULTAQ
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans avoir d'abord consulté votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Multaq
Contactez immédiatement votre médecin ou le service des urgences ou l'hôpital le plus proche.Emportez la boîte de médicaments avec vous.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Multaq
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'utilisation de ce médicament : Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants - vous pourriez avoir besoin d'une aide médicale urgente
Très fréquent (affecte plus de 1 patient sur 10)
- maladie causée par le cœur qui ne pompe pas correctement le sang dans tout le corps comme il se doit (insuffisance cardiaque congestive). Dans les études cliniques, cet effet indésirable a été observé avec une fréquence similaire chez les patients traités par MULTAQ et chez les patients non traités.Les signes de la maladie comprennent un gonflement des pieds ou des jambes, des difficultés à respirer en position couchée ou en dormant, un essoufflement en bougeant ou une prise de poids.
Fréquent (affecte jusqu'à 1 patient sur 10)
- Diarrhée, vomissements lorsqu'ils sont excessifs car ils peuvent entraîner des problèmes rénaux.
- Rythme cardiaque lent.
Peu fréquent (affecte jusqu'à 1 patient sur 100)
- Inflammation des poumons (y compris cicatrisation et épaississement des poumons). Les signes comprennent un essoufflement ou une toux improductive.
Rare (affecte jusqu'à 1 patient sur 1 000)
- Problèmes de foie, y compris une insuffisance hépatique potentiellement mortelle. Les signes comprennent des douleurs ou gênes à l'estomac (région abdominale), une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), un noircissement anormal des urines, de la fatigue (en particulier en association avec d'autres symptômes énumérés ci-dessus) , démangeaisons.
- Réactions allergiques, y compris gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge.
Les autres effets secondaires incluent :
Très fréquent (affecte plus de 1 patient sur 10)
- changements dans les résultats d'un test sanguin : votre taux de créatinine dans le sang
- modifications de l'ECG (électrocardiogramme), appelées QTc prolongé selon Bazett.
Fréquent (affecte jusqu'à 1 patient sur 10)
- problèmes digestifs tels que diarrhée, nausées, vomissements et douleurs à l'estomac
- se sentir fatigué
- problèmes de peau tels que des éruptions cutanées ou des démangeaisons
- changements dans les résultats des tests sanguins utilisés pour vérifier la fonction hépatique.
Peu fréquent (affecte jusqu'à 1 patient sur 100)
- d'autres problèmes de peau tels que rougeur de la peau ou eczéma (rougeur, démangeaisons, brûlures ou cloques)
- peau plus sensible au soleil
- changement de goût.
Rare (affecte jusqu'à 1 patient sur 1 000)
- perte de goût
- inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite y compris vascularite leucocytoclasique).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration (voir rubrique 6 "Description de l'aspect de MULTAQ et contenu de l'emballage extérieur").
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient MULTAQ
- L'ingrédient actif est la dronédarone. Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de dronédarone (sous forme de chlorhydrate).
- Les autres composants contenus dans le noyau du comprimé sont : hypromellose (E464), amidon de maïs, crospovidone (E1202), poloxamère 407, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572).
- Les autres composants contenus dans l'enrobage du comprimé sont : hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), cire de carnauba (E903).
Description de ce à quoi ressemble MULTAQ et contenu de l'emballage
MULTAQ est un comprimé pelliculé (comprimé) blanc, ovale, gravé d'une double vague sur une face et du numéro "4142" sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés MULTAQ sont fournis en plaquettes thermoformées opaques en PVC et aluminium de 20, 50, 60 comprimés et en boîtes de 100x1 comprimés sous plaquettes thermoformées opaques en PVC et aluminium à dose unitaire prédécoupées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MULTAQ 400 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 400 mg de dronédarone (sous forme de chlorhydrate).
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient également 41,65 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés blancs et oblongs gravés d'une double vague d'un côté et du numéro "4142" de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
MULTAQ est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients adultes cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) paroxystique ou persistante. Compte tenu de son profil de sécurité (voir rubriques 4.3 et 4.4), MULTAQ ne doit être prescrit qu'après évaluation des alternatives thérapeutiques.
MULTAQ ne doit pas être administré aux patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche ou aux patients présentant une insuffisance cardiaque antérieure ou actuelle.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par MULTAQ ne doit être initié et surveillé que sous la supervision d'un médecin spécialiste (voir rubrique 4.4).
Le traitement par MULTAQ peut être initié en ambulatoire.
Le traitement par des antiarythmiques de classe I ou III (tels que flécaïnide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, sotalol, amiodarone) doit être arrêté avant de commencer le traitement par MULTAQ.
Il existe peu d'informations sur le moment optimal pour passer de l'amiodarone à MULTAQ. Il doit être considéré que l'amiodarone peut avoir une longue durée d'action après son arrêt en raison de la longue demi-vie. Si une substitution est prévue, elle doit être effectuée sous la supervision d'un médecin spécialiste (voir rubriques 4.3 et 5.1).
Dosage
Chez l'adulte, la dose recommandée est de 400 mg deux fois par jour. Il est recommandé de prendre
• un comprimé au petit-déjeuner e
• un comprimé pendant le dîner
Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris en même temps que MULTAQ (voir rubrique 4.5).
Si une dose est oubliée, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle de la journée et ne doit pas prendre une double dose.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de MULTAQ chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies et aucune donnée n'est disponible.
personnes agées
L'efficacité et la sécurité du médicament étaient comparables chez les patients âgés n'ayant pas souffert d'autres troubles cardiovasculaires et chez les patients plus jeunes. Des précautions doivent être prises chez les patients ≥ 75 ans en cas de comorbidité (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Bien que l'exposition plasmatique chez les femmes âgées ait été plus élevée dans une étude pharmacocinétique chez des sujets sains, un ajustement de la dose n'est pas considéré comme nécessaire (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
En raison du manque de données, MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr)
Mode d'administration
Utilisation orale
Il est recommandé d'avaler le comprimé entier avec un verre d'eau au cours d'un repas.Le comprimé ne peut pas être divisé en doses égales.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, bloc de branche complet, bloc distal, dysfonctionnement du nœud sinusal, défauts de conduction auriculaire ou maladie du nœud sinusal (sauf si le médicament est utilisé en association avec un stimulateur cardiaque).
• battements de bradycardie par minute (bpm)
• Fibrillation auriculaire permanente (durée de FA ≥ 6 mois ou inconnue) et tentatives de restauration du rythme sinusal non considérées comme faisables par le médecin
• Conditions hémodynamiques instables
• Insuffisance cardiaque antérieure ou actuelle, ou dysfonctionnement ventriculaire gauche
• Toxicité hépatique et pulmonaire liée à l'utilisation antérieure d'amiodarone
• Co-administration d'inhibiteurs puissants du cytochrome P 450 (CYP) 3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone et le ritonavir (voir rubrique 4.5)
• Médicaments capables d'induire des « torsades de pointes » tels que la phénothiazine, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, la terfénadine et certains macrolides oraux (tels que l'érythromycine), les antiarythmiques de classe I et III (voir rubrique 4.5)
• Intervalle QTc (formule de Bazett) ≥ 500 millisecondes
• Insuffisance hépatique sévère
• Insuffisance rénale sévère (CrCl
• Co-administration de dabigatran
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Une surveillance étroite est recommandée pendant l'administration de la dronédarone par une évaluation périodique de la fonction cardiaque, hépatique et pulmonaire (voir ci-dessous). En cas de récidive de la fibrillation auriculaire, l'arrêt de la dronédarone doit être envisagé. Le traitement par la dronédarone doit être interrompu si le patient développe l'une des affections pouvant conduire à l'une des contre-indications mentionnées à la rubrique 4.3. La co-administration de médicaments tels que la digoxine et les anticoagulants doit être surveillée.
Patients qui développent une fibrillation auriculaire permanente pendant le traitement
Une étude clinique chez des patients atteints de fibrillation auriculaire permanente (durée de fibrillation auriculaire d'au moins 6 mois) et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire a été interrompue prématurément en raison d'un excès de décès liés à des causes cardiovasculaires, un accident vasculaire cérébral et une insuffisance cardiaque chez les patients ayant reçu MULTAQ (voir article 5.1). Il est recommandé d'effectuer un ECG périodiquement, au moins tous les 6 mois. Si les patients traités par MULTAQ développent une fibrillation auriculaire permanente, le traitement par MULTAQ doit être interrompu.
Patients présentant une insuffisance cardiaque passée ou actuelle, ou un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche.
MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant des conditions hémodynamiquement instables, avec une insuffisance cardiaque antérieure ou actuelle, ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche (voir rubrique 4.3).
Les patients doivent être soigneusement évalués à la recherche de symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Des épisodes d'insuffisance cardiaque d'apparition ou d'aggravation ont été signalés spontanément pendant le traitement par MULTAQ. Il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils développent ou présentent des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, tels qu'une prise de poids, un œdème dépendant de l'insuffisance cardiaque ou une dyspnée accrue. Si une insuffisance cardiaque se développe, le traitement par MULTAQ doit être interrompu.
Les patients doivent être surveillés pour le développement d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche pendant le traitement. En cas de dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche, le traitement par MULTAQ doit être interrompu.
Patients atteints de maladie coronarienne
La prudence est de mise chez les patients atteints de maladie coronarienne.
personnes agées
La prudence s'impose chez les patients âgés ≥ 75 ans présentant de multiples comorbidités (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Dommages au foie
Des cas d'atteinte hépatocellulaire, dont une insuffisance hépatique aiguë engageant le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients traités par MULTAQ après sa commercialisation.Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant de débuter le traitement par la dronédarone, une semaine et un mois après le début du traitement et puis répété mensuellement pendant six mois, aux 9e et 12e mois et ensuite périodiquement.
Si les taux d'alanine aminotransférase (ALAT) sont égaux ou supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), les taux d'ALAT doivent être mesurés à nouveau dans les 48 à 72 heures. S'il est confirmé que les taux d'ALAT sont de 3 x LSN ou plus, le traitement par la dronédarone doit être interrompu.
Une enquête appropriée et une observation attentive des patients doivent se poursuivre jusqu'à ce que les taux d'ALT se normalisent.
Les patients doivent signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d'atteinte hépatique potentielle (tels que l'apparition récente de douleurs abdominales sévères, d'anorexie, de nausées, de vomissements, de fièvre, de malaise, de fatigue, de jaunisse, d'urine de couleur foncée ou de démangeaisons).
Prise en charge de "l'augmentation de la créatininémie
Une augmentation de la créatinine sanguine (augmentation moyenne de 10 μmol/L) a été observée chez des sujets sains et des patients suite à l'administration de dronédarone 400 mg deux fois par jour. Chez la plupart des patients, cette augmentation survient peu de temps après le début du traitement et atteint un plateau après les jours 7. Il est recommandé de mesurer les valeurs de créatinine plasmatique avant et 7 jours après le début du traitement par la dronédarone. Si une augmentation de la créatinine sérique est observée, la créatinine sérique doit être mesurée à nouveau après 7 jours supplémentaires. Si aucune augmentation supplémentaire de la créatinine sérique n'est observée, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle valeur de référence de départ en tenant compte du fait que cette augmentation pourrait être attendue après l'administration de dronédarone. Si la créatinine sérique continue d'augmenter, un examen plus approfondi et l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
Une augmentation de la créatinine sanguine ne doit pas nécessairement conduire à l'arrêt du traitement par les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sartans).
Des augmentations plus importantes des taux de créatinine après l'instauration du traitement par la dronédarone ont été rapportées après sa commercialisation.Certains cas rapportent également une augmentation de l'azote uréique du sang probablement due à une hypoperfusion secondaire au développement d'une insuffisance cardiaque congestive (azote uréique du sang pré-stade). . Dans de tels cas, la dronédarone doit être arrêtée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Il est recommandé de surveiller périodiquement la fonction rénale et d'envisager d'autres investigations si nécessaire.
Un déséquilibre électrolytique
Étant donné que les médicaments antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez les patients présentant une hypokaliémie, toute carence en potassium ou en magnésium doit être corrigée avant l'instauration et pendant le traitement par la dronédarone.
Allongement du segment QT
L'activité pharmacologique de la dronédarone peut induire un allongement modéré du QTc calculé avec la formule de Bazett (environ 10 millisecondes) lié à une repolarisation prolongée.Ces variations sont liées à l'effet thérapeutique de la dronédarone et ne reflètent pas sa toxicité. Un suivi, incluant un ECG (électrocardiogramme), est recommandé pendant le traitement.Le traitement par la dronédarone doit être interrompu si l'intervalle QTc (formule de Bazett) est ≥ 500 millisecondes (voir rubrique 4.3).
Sur la base de l'expérience clinique, la dronédarone a démontré un faible effet proarythmique et une réduction des décès par arythmie dans l'étude ATHENA (voir rubrique 5.1).
Cependant, des effets proarythmiques peuvent survenir dans des situations particulières telles que l'utilisation concomitante de médicaments favorisant l'arythmie et/ou les troubles électrolytiques (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Des cas de pneumopathie interstitielle, notamment de pneumonie et de fibrose pulmonaire, ont été rapportés depuis la commercialisation. La survenue d'une dyspnée ou d'une toux non productive peut être liée à une toxicité pulmonaire et les patients doivent être soigneusement évalués cliniquement. La toxicité pulmonaire est confirmée, le traitement doit être interrompu. .
Interactions (voir rubrique 4.5)
Digoxine.
L'administration de dronédarone à des patients sous traitement par la digoxine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine et ainsi aggraver les symptômes et les signes associés à la toxicité de la digoxine.
Une surveillance clinique, biologique et ECG est recommandée et la dose de digoxine doit être réduite de moitié. De plus, un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire peut se produire.
La co-administration de bêta-bloquants ou inhibiteurs calciques qui ont un effet dépressif sur le nœud sinusal et le nœud auriculo-ventriculaire doivent être entrepris avec prudence. Ces médicaments doivent être administrés initialement à faibles doses et l'augmentation posologique ne doit être décidée qu'après évaluation par ECG.Il est recommandé de réaliser un ECG et d'ajuster la posologie si nécessaire chez les patients recevant déjà des inhibiteurs calciques ou des bêtabloquants avant de débuter un traitement par dronédarone. .
Anticoagulants
Les patients doivent être traités de manière appropriée par un traitement anticoagulant tel qu'indiqué par les directives cliniques pour le traitement de la FA. Le rapport international normalisé (RIN) doit être étroitement surveillé après le début du traitement par la dronédarone chez les patients prenant des antagonistes de la vitamine K, comme indiqué dans l'imprimé de ces produits.
L'utilisation d'inducteurs est déconseillée puissant CYP 3A4 comme la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis (millepertuis).
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) peut réduire la clairance du métabolite actif de la dronédarone et doit donc être utilisé avec prudence.
Statines doit être utilisé avec prudence. Des doses initiales et d'entretien plus faibles pour les statines doivent être envisagées et les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique de toxicité musculaire.
Il faut conseiller aux patients d'éviter les boissons contenant jus de pamplemousse lors de l'administration de la dronédarone.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP 3A4 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les inhibiteurs et inducteurs du CPY 3A4 peuvent interagir avec la dronédarone.
La dronédarone est un inhibiteur modéré du CYP 3A4, du CYP 2D6 et un puissant inhibiteur des glycoprotéines P (P-gp). Par conséquent, la dronédarone peut interagir avec des médicaments qui sont des substrats de la Pgp, du CYP 3A4 ou du CYP 2D6. La dronédarone et/ou ses métabolites ont également été montrés in vitro pour inhiber les protéines de transport appartenant aux familles des transporteurs d'anions organiques (OAT), des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) et des transporteurs de cations organiques (OCT).
La dronédarone n'a pas d'effet potentiel significatif sur l'inhibition des substrats CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 et CYP 2B6.
Une interaction pharmacodynamique potentielle avec les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques et la digitale peut également être attendue.
Médicaments capables d'induire des "torsades de pointes"
Les médicaments capables d'induire des « torsades de pointes » comme les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux (comme l'érythromycine), la terfénadine et les antiarythmiques de classe I ou III sont contre-indiqués en raison du risque potentiel de développer une proarythmie (voir paragraphe 4.3). Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de bêta-bloquants ou de digitaliques.
Effet d'autres médicaments sur MULTAQ
Inhibiteurs puissants du CYP 3A4
Des doses quotidiennes répétées de 200 mg de kétoconazole ont entraîné une augmentation par 17 de l'exposition à la dronédarone. Par conséquent, l'utilisation concomitante de kétoconazole et d'autres inhibiteurs puissants du CYP 3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, le ritonavir, la télithromycine, la clarithromycine ou la néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs modérés/faibles du CYP 3A4
• Érythromycine
L'érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointes et, à ce titre, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).Des doses répétées d'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont entraîné une augmentation de 3,8 fois l'exposition à la dronédarone à l'état d'équilibre. .
• Antagonistes du calcium
Les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le vérapamil, sont des substrats modérés et/ou des inhibiteurs du CYP 3A4. De plus, compte tenu de leur action bradycardisante, le vérapamil et le diltiazem peuvent interagir avec la dronédarone d'un point de vue pharmacodynamique.
Des doses répétées de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et de nifédipine (20 mg deux fois par jour) ont entraîné une augmentation de l'exposition à la dronédarone de 1,7 à 1,4 et 1,2 fois respectivement. a entraîné une augmentation de l'exposition aux inhibiteurs calciques (vérapamil 1,4 fois et nisoldipine 1,5 fois) Dans les essais cliniques, 13 % des patients ont reçu des inhibiteurs calciques en association avec la dronédarone Il n'y avait pas de risque accru d'hypotension, de bradycardie et d'insuffisance cardiaque.
En général, en raison des interactions pharmacocinétiques et des interactions pharmacodynamiques possibles, les inhibiteurs calciques dépresseurs des ganglions sinusaux et des ganglions auriculo-ventriculaires tels que le vérapamil et le diltiazem doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en association avec la dronédarone. Ces médicaments doivent être administrés dans un premier temps à faibles doses et l'augmentation de la dose ne doit être effectuée qu'après évaluation par ECG.Il est recommandé de réaliser un ECG et la dose d'inhibiteur calcique ajustée si nécessaire chez les patients sous traitement anticalcique déjà avant l'instauration du traitement. du traitement par la dronédarone (voir rubrique 4.4).
• Autres inhibiteurs faibles/modérés du CYP 3A4
D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont également susceptibles d'augmenter l'exposition à la dronédarone.
Inducteurs du CYP 3A4
La rifampicine (600 mg une fois par jour) réduit l'exposition à la dronédarone de 80 % sans modifier substantiellement l'exposition à son métabolite actif. Par conséquent, la co-administration de la rifampicine et d'autres inducteurs puissants du CYP 3A4 tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis n'est pas recommandée. car ils réduisent l'exposition à la dronédarone.
Inhibiteurs de la MAO
Dans un atelier in vitro Les MAO ont contribué au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone.
La pertinence clinique de cette observation est inconnue (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Effet de MULTAQ sur d'autres médicaments
Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP 3A4
• Statines
La dronédarone peut augmenter l'exposition aux statines qui sont des substrats du CYP 3A4 et/ou de la P-gp.
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) augmente l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide, respectivement par 4 et 2. La dronédarone devrait également augmenter l'exposition à la lovastatine dans la même fourchette que la simvastatine acide. Une faible interaction a été observée entre la dronédarone et l'atorvastatine (entraînant une augmentation de 1,7 fois de l'exposition moyenne à l'atorvastatine). Une faible interaction a été observée entre la dronédarone et les statines transportées par l'OATP, telles que la rovustatine (entraînant une augmentation moyenne de 1,4 fois de l'exposition à la rovustatine).
Les études cliniques n'ont révélé aucun problème de sécurité lorsque la dronédarone était administrée en association avec des statines métabolisées par le CYP 3A4. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été spontanément rapportés lorsque la dronédarone était administrée en association avec une statine (en particulier la simvastatine) et, par conséquent, l'utilisation concomitante de statines doit être entreprise avec prudence.
Des doses initiales et d'entretien plus faibles doivent être envisagées conformément au RCP de chaque statine et les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).
• Antagonistes du calcium
L'interaction de la dronédarone avec les inhibiteurs calciques est décrite ci-dessus (voir rubrique 4.4).
• Immunosuppresseurs
La dronédarone peut augmenter les concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs (tacrolimus, sirolimus, évérolimus et cyclosporine). Une surveillance des concentrations plasmatiques et un ajustement posologique approprié sont recommandés en cas de co-administration avec la dronédarone.
• Contraceptifs oraux
Aucune réduction des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel n'a été observée chez des sujets sains recevant de la dronédarone (800 mg deux fois par jour) en association avec des contraceptifs oraux.
Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP 2D6 : bêtabloquants, antidépresseurs
• Bêta-bloquants
Le sotalol doit être arrêté avant le début du traitement par MULTAQ (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L'exposition aux bêta-bloquants métabolisés par le CYP 2D6 peut être augmentée par la dronédarone. De plus, les bêta-bloquants peuvent interagir avec la dronédarone d'un point de vue pharmacodynamique. La dronédarone, administrée à la dose de 800 mg par jour, augmente l'exposition. 1.6- fois le métoprolol et 1,3 fois le propranolol (c'est-à-dire beaucoup moins que la différence de 6 fois observée entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides du CYP 2D6). Des épisodes de bradycardie ont été observés plus fréquemment dans les essais cliniques lorsque la dronédarone était administrée en association avec des bêta-bloquants.
En raison des interactions pharmacocinétiques et des interactions pharmacodynamiques possibles, les bêta-bloquants doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en association avec la dronédarone. Ces médicaments doivent être administrés dans un premier temps à faibles doses et l'augmentation de dose ne doit être effectuée qu'après évaluation par ECG.Il est recommandé de réaliser un ECG et d'ajuster la posologie des bêtabloquants, si nécessaire, chez les patients déjà sous traitement bêtabloquants avant l'administration de bêtabloquants. début du traitement par la dronédarone (voir rubrique 4.4).
• Antidépresseurs
La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP 2D6 chez l'homme, on suppose que l'interaction avec les antidépresseurs métabolisés par le CYP 2D6 est limitée.
Interactions substrat P-gp
• Digoxine
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) augmente l'exposition à la digoxine de 2,5 fois en inhibant la fonction de transport de la P-gp. De plus, la digitaline peut interagir avec la dronédarone d'un point de vue pharmacodynamique. On peut trouver un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire. . Dans les études cliniques, des niveaux accrus de digitaliques et/ou de troubles gastro-intestinaux indicateurs de toxicité digitalique ont été observés lorsque la dronédarone était administrée en association avec la digitaline.
Il est recommandé de réduire la dose de digoxine d'environ 50 %, de surveiller étroitement les taux sériques de digoxine et d'effectuer une surveillance clinique et ECG.
• Dabigatran
Lorsque le dabigatran etexilate 150 mg une fois par jour était co-administré avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour, l'ASC 0-24 et la Cmax du dabigatran ont augmenté respectivement de 100 % et de 70 %. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant la co-administration de ces médicaments. chez les patients atteints de fibrillation auriculaire La co-administration est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Interactions avec la warfarine et le losartan (substrats du CYP 2C9)
• Warfarine et autres antagonistes de la vitamine K
La dronédarone (600 mg deux fois par jour) augmente l'exposition à la S-warfarine de 1,2 fois sans modification de la R-warfarine et avec seulement une augmentation du rapport international normalisé (INR) de seulement 1,07 fois.
Cependant, une augmentation cliniquement significative de l'INR (≥ 5), généralement dans la semaine suivant le début du traitement par la dronédarone, a été rapportée chez des patients prenant des anticoagulants oraux. Par conséquent, l'INR doit être étroitement surveillé après le début du traitement par la dronédarone chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K conformément à la littérature approuvée.
• Losartan et autres AIIRA (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II)
Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et le losartan et aucune interaction n'est attendue entre la dronédarone et les autres AIIRA.
Interactions avec la théophylline (substrat du CYP 1A2)
La dronédarone administrée à 400 mg deux fois par jour n'augmente pas l'exposition à l'état d'équilibre à la théophylline.
Interactions avec la metformine (sous-état de l'OCT1 et de l'OCT2)
Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et la metformine, un substrat d'OCT1 et d'OCT2.
Interactions avec l'oméprazole (substrat du cytochrome CYP 2C19)
La dronédarone n'affecte pas la pharmacocinétique de l'oméprazole, un substrat du cytochrome CYP 2C19.
Interactions avec le clopidogrel
La dronédarone n'affecte pas la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite actif.
Les autres informations
Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament qui augmente le pH gastrique sans exercer d'effet sur le CYP, n'interagit pas de manière significative avec la pharmacocinétique de la dronédarone.
Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP 3A4)
Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse trois fois par jour ont augmenté l'exposition à la dronédarone par 3. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients d'éviter les boissons à base de jus de pamplemousse lors de l'administration de dronédarone (voir rubrique 4.4).
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer et Grossesse
Les données sur l'utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte n'existent pas ou sont en nombre limité.
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
MULTAQ n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives.
L'heure du repas
On ne sait pas si la dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait.Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par MULTAQ en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
La fertilité
Les études chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité attribuable à la dronédarone.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Multaq n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par des effets indésirables tels que la fatigue.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'évaluation des facteurs intrinsèques tels que le sexe ou l'âge sur l'incidence de tout effet indésirable apparu au cours du traitement a montré une interaction avec le sexe (patientes) pour l'incidence de tout effet indésirable et effet indésirable grave.
Dans les essais cliniques, l'arrêt précoce du traitement en raison d'effets indésirables est survenu chez 11,8 % des patients traités par la dronédarone et 7,7 % du groupe placebo. Les raisons les plus fréquentes d'arrêt du traitement par MULTAQ étaient les troubles gastro-intestinaux (3,2 % des patients traités par la dronédarone contre 1,8 % des patients traités par placebo).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les 5 études réalisées avec la dronédarone à la dose de 400 mg deux fois par jour ont été : diarrhée, nausées et vomissements, fatigue et asthénie.
Tableau des effets indésirables
Le profil de tolérance de la dronédarone à la dose de 400 mg deux fois par jour administrée aux patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) ou de flutter auriculaire (FLA) est basé sur 5 études contrôlées versus placebo dans lesquelles un total de 6 285 patients ont été randomisés (3 282 patients traités). avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour et 2 875 patients traités par placebo). L'exposition moyenne dans les études était de 13 mois. Dans l'étude ATHENA, le suivi maximal était de 30 mois. Certains effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance post-commercialisation.
Les effets indésirables sont classés par systèmes et organes.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; commun (≥1 / 100,
Tableau 1 : Effets indésirables
* (≥ 10 %) 5 jours après le début du traitement (voir rubrique 4.4)
** (> 450 ms. Mâle> 470 ms. Femelle) (voir section 4.4)
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans 5 études contrôlées versus placebo, une insuffisance cardiaque congestive a été retrouvée dans le groupe dronédarone avec une incidence comparable au groupe placebo (très fréquent, 11,2 % versus 10,9 %). Ce pourcentage doit être considéré dans le contexte de l'incidence élevée sous-jacente d'insuffisance cardiaque congestive chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.Des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont également été rapportés depuis la commercialisation (fréquence indéterminée) (voir rubrique 4.4).
Dans 5 études contrôlées versus placebo, des événements pulmonaires sont survenus chez 0,6 % des patients du groupe dronédarone versus 0,8 % des patients sous placebo. Des cas de pneumopathie interstitielle incluant pneumonie et fibrose pulmonaire ont été rapportés depuis la commercialisation (fréquence indéterminée).Un certain nombre de patients avaient été précédemment exposés à l'amiodarone (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration."Annexe V.
04.9 Surdosage
On ne sait pas si la dronédarone et/ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique de soutien visant à soulager les symptômes est recommandé.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : thérapie cardiaque, antiarythmique de classe III.
Code ATC : C01BD07.
Mécanisme d'action
Chez l'animal, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit un rythme sinusal normal selon le modèle utilisé.La dronédarone prévient également la tachycardie et la fibrillation ventriculaire chez plusieurs modèles animaux.Ces effets résultent très probablement de ses propriétés électrophysiologiques appartenant aux quatre.Classes de Vaughan-Williams La dronédarone est un bloqueur multicanal qui inhibe les courants potassiques (dont IK (Ach), IKur, IKr, IKs) prolongeant ainsi le potentiel d'action cardiaque et les périodes réfractaires (classe III). Il inhibe également les courants sodiques (classe Ib) et calciques (classe IV). La dronédarone antagonise l'activité adrénergique (classe II) de manière non compétitive.
Propriétés pharmacodynamiques
Dans les modèles animaux, la dronédarone réduit la fréquence cardiaque. Il prolonge la durée du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, -PQ et -QT sans produire d'effet marqué ni provoquer une légère augmentation des intervalles QTc et sans modifier les intervalles HV et -QRS. La dronédarone augmente les périodes réfractaires efficaces (PRE) de l'oreillette, du nœud auriculo-ventriculaire et la PRE ventriculaire est légèrement prolongée avec un degré minimal de fréquence - dépendance inverse.
La dronédarone réduit la pression artérielle et la contractilité myocardique (dP/dTmax) sans modifier la fraction d'éjection ventriculaire gauche et diminue la consommation d'oxygène du myocarde.
La dronédarone a des propriétés vasodilatatrices dans les artères coronaires (liées à l'activation de la voie du monoxyde d'azote) et dans les artères périphériques.
La dronédarone présente des effets antiadrénergiques indirects et un antagonisme partiel à la stimulation adrénergique. Il réduit la réponse de pression des récepteurs alpha-adrénergiques à l'adrénaline et les réponses des récepteurs bêta1 et bêta2 à l'isoprotérénol.
Efficacité et sécurité cliniques
Réduction du risque d'hospitalisation liée à la FA
L'efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d'hospitalisation liée à la FA a été démontrée chez les patients atteints de FA ou ayant des antécédents de FA et présentant des facteurs de risque supplémentaires dans l'étude ATHENA, une étude multicentrique, multinationale, en double aveugle, randomisée, contrôlée avec placebo. .
Les patients devaient présenter au moins un facteur de risque (y compris l'âge, l'hypertension, le diabète, un antécédent d'événement cérébrovasculaire, un diamètre de l'oreillette gauche 50 mm ou une FEVG
Quatre mille six cent vingt-huit (4 628) patients ont été randomisés et traités jusqu'à 30 mois (suivi moyen : 22 mois) avec soit la dronédarone, 400 mg deux fois par jour (2 301 patients), soit un placebo (2 327 patients). , ainsi qu'un traitement conventionnel comprenant des bêta-bloquants (71 %), des inhibiteurs de l'ECA ou des AIIRA (69 %), des digitaliques (14 %), des inhibiteurs calciques (14 %), des statines (39 %), des anticoagulants oraux (60 %), un traitement antiplaquettaire chronique (6 %) et/ou des diurétiques (54 %).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à la première hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires ou le décès quelle qu'en soit la cause.
Les patients étaient âgés de 23 à 97 ans et 42 % avaient plus de 75 ans. Quarante-sept pour cent (47 %) des patients étaient des femmes et la majorité étaient de race blanche (89 %).
La plupart des patients souffraient d'hypertension (86 %) et de cardiopathie structurelle (60 %) (y compris coronaropathie : 30 % ; insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 30 % ; FEVG)
Vingt-cinq pour cent (25 %) des patients avaient une fibrillation auriculaire au départ.
La dronédarone a réduit de 24,2 % l'incidence des hospitalisations ou des décès d'origine cardiovasculaire, quelle qu'en soit la cause, par rapport au placebo (p
La réduction des hospitalisations ou des décès d'origine cardiovasculaire toutes causes confondues était comparable dans tous les sous-groupes, quelles que soient les caractéristiques initiales ou le médicament administré (inhibiteurs de l'ECA ou AIIRA ; bêtabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diurétiques).
Maintien du rythme sinusal
Dans les études EURIDIS et ADONIS, un total de 1 237 patients ayant déjà eu un épisode de FA ou de FLA ont été randomisés en ambulatoire et traités soit par dronédarone 400 mg deux fois par jour (n = 828) soit par placebo (n = 409) en plus de thérapies conventionnelles (y compris les anticoagulants oraux, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou AIIRA, les agents antiplaquettaires utilisés dans les chroniques, les diurétiques, les statines, les digitaliques et les inhibiteurs calciques). Les patients qui avaient eu au moins un épisode de FA/FLA documenté par ECG au cours des 3 derniers mois et qui étaient en rythme sinusal pendant au moins une heure ont été surveillés pendant 12 mois. Les patients sous amiodarone devaient subir un ECG environ 4 heures après la première administration du médicament pour vérifier sa bonne tolérance. Les autres médicaments antiarythmiques ont dû être suspendus pendant au moins 5 demi-vies plasmatiques avant que le médicament ne soit administré pour la première fois.
L'âge des patients variait de 20 à 88 ans, à prédominance caucasienne (97 %), de sexe masculin (69 %). Les comorbidités les plus fréquemment observées étaient : maladie (21,8%).
Les données regroupées des études EURIDIS et ADONIS ainsi que celles des études individuelles ont montré que la dronédarone retarde systématiquement la première rechute de FA/FLA (critère principal).
La dronédarone a réduit de 25 % le risque de première rechute de FA/FLA au cours de la durée de l'étude de 12 mois (p = 0,00007) par rapport au placebo. Le délai médian entre la randomisation et la première rechute de FA/FLA dans le groupe dronédarone était de 116 jours, soit 2,2 fois plus long que celui observé dans le groupe placebo (53 jours).
L'étude DIONYSOS a comparé l'efficacité et la tolérance de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) versus amiodarone (600 mg par jour pendant 28 jours, puis 200 mg par jour) sur une période de 6 mois. au total 504 patients avec FA documentée, 249 traités par dronédarone et 255 traités par amiodarone Les patients étaient âgés de 28 à 90 ans, 49 % avaient plus de 65 ans. L'incidence du critère principal d'efficacité, défini comme la première rechute de FA ou l'arrêt prématuré du médicament à l'étude en raison d'une intolérance ou d'un manque d'efficacité à 12 mois, a été de 75 % dans le groupe dronédarone et de 59 % dans le groupe dronédarone traité par amiodarone (risque ratio = 1,59, valeur p du log-rank
Les rechutes de FA (y compris l'absence de cardioversion) étaient plus fréquentes dans le groupe dronédarone, tandis que l'arrêt prématuré du médicament à l'étude en raison d'une intolérance était plus fréquent dans le groupe amiodarone. , les événements pulmonaires, neurologiques, cutanés, oculaires ou gastro-intestinaux, ou l'arrêt prématuré du médicament à l'étude à la suite d'un événement indésirable, a été réduit de 20 % dans le groupe dronédarone par rapport au groupe traité par amiodarone (p = 0,129). Cette réduction était principalement due à l'apparition de moins d'événements thyroïdiens et neurologiques, à une tendance à moins de troubles cutanés et oculaires, et à moins d'arrêts prématurés du médicament à l'étude pour événements indésirables par rapport au groupe traité par amiodarone.
Plus d'événements indésirables gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont été observés dans le groupe dronédarone (12,9% vs 5,1%).
Patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou avec un effort minimal dans le mois avant l'hospitalisation, ou les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque au cours du mois précédent.
L'étude ANDROMEDA a été menée chez 627 patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche, hospitalisés pour une insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée et qui ont présenté au moins un épisode de dyspnée avec un effort minimal ou au repos (classe NYHA III ou IV) ou une dyspnée paroxystique nocturne au cours du mois précédent. à l'admission. Les patients étaient âgés de 27 à 96 ans, 68 % avaient plus de 65 ans L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'un déséquilibre du nombre de décès observé dans le groupe dronédarone [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Patients atteints de fibrillation auriculaire permanente:
L'étude PALLAS était une étude randomisée contrôlée versus placebo, qui évaluait le bénéfice clinique de la dronédarone 400 mg deux fois par jour en complément du traitement standard chez les patients atteints de fibrillation auriculaire permanente et de facteurs de risque supplémentaires (patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ? 69 %, de maladie coronarienne 41 %, antécédents d'AVC ou d'AIT 27 %, FEVG 40 % 20,7 % et patients 75 ans souffrant d'hypertension et de diabète 18 %). L'étude a été interrompue prématurément après randomisation de 3 149 patients (placebo = 1 577 ; dronédarone = 1 572) en raison de l'augmentation significative de l'insuffisance cardiaque (placebo = 33 ; dronédarone = 80 ; HR = 2,49 (1,66-3, 74)] ; d'AVC [placebo = 8 ; dronédarone = 17 ; HR = 2,14 (0,92 à 4,96)] et décès d'origine cardiovasculaire [placebo = 6 ; dronédarone = 15 ; HR = 2, 53 (0,98 à 6,53)] (voir rubriques 4.3 et 4.4) .
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, à l'état nourri, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70 %). Cependant, la biodisponibilité absolue de la dronédarone (administrée avec de la nourriture) est de 15 % en raison du métabolisme de premier passage du médicament. La prise alimentaire concomitante augmente la biodisponibilité de la dronédarone d'environ 2 à 4 fois. Les concentrations plasmatiques maximales de la dronédarone et du principal métabolite actif circulant (le métabolite N-débutyl) sont atteintes dans les 3 à 6 heures suivant l'administration orale. L'état d'équilibre est atteint dans les 4 8 jours de traitement après des doses répétées de 400 mg deux fois par jour et le taux d'accumulation moyen de la dronédarone varie de 2,6 à 4,5. La Cmax moyenne de la dronédarone à l'état d'équilibre est de 84-147 ng/ml et l'exposition du métabolite majeur N-débutyle est similaire à celui du composé parent. La pharmacocinétique de la dronédarone et celle de son métabolite, le N-débutyle, s'écartent modérément de la proportionnalité de la dose : une augmentation de 2 fois de la dose entraîne une augmentation d'environ 2,5 à 3,0 fois de la Cmax et de l'« AUC.
Distribution
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutyle est de 99,7 % et 98,5 %, respectivement, et n'est pas saturable. Les deux composés se lient principalement à l'albumine.Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) varie de 1 200 à 1 400 L après administration intraveineuse (iv).
Biotransformation
La dronédarone est largement métabolisée, principalement par le CYP 3A4 (voir rubrique 4.5). La voie métabolique la plus importante comprend le processus de N-débutylation pour former le principal métabolite actif circulant suivi d'une oxydation, d'une désamination oxydative pour former le métabolite d'acide propanoïque inactif suivi d'une oxydation et d'une oxydation directe. Les MAO contribuent en partie au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone (voir rubrique 4.5).
Le métabolite N-débutyle présente une activité pharmacodynamique 3 à 10 fois moins puissante que la dronédarone.Ce métabolite contribue à l'activité pharmacologique de la dronédarone chez l'homme.
Élimination
Après administration orale, environ 6 % de la dose radiomarquée sont excrétés dans les urines principalement sous forme de métabolites (aucun composé n'est excrété sous forme inchangée dans les urines) et 84 % sont excrétés dans les fèces principalement sous forme de métabolites.La clairance plasmatique de la dronédarone varie de 130 à 150 L/h après administration intraveineuse La demi-vie d'élimination terminale de la dronédarone est d'environ 25-30 heures et celle de son métabolite N-débutyl est d'environ 20-25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement à une dose de 400 mg deux fois par jour.
Populations particulières
La pharmacocinétique de la dronédarone chez les patients atteints de FA est comparable à celle observée chez les sujets sains. Le sexe, l'âge et le poids corporel sont des facteurs influençant la pharmacocinétique de la dronédarone.
Chacun de ces facteurs exerce une « influence limitée sur la dronédarone.
Sexe
Chez les femmes, les expositions à la dronédarone et à son métabolite N-débutyle sont en moyenne 1,3 à 1,9 fois plus élevées que chez les hommes.
personnes agées
Le nombre total de sujets participant aux essais cliniques sur la dronédarone était de 73 % de patients âgés de 65 ans (et plus) et de 34 % de sujets âgés de 75 ans (et plus). Les expositions à la dronédarone étaient 23 % plus élevées chez les patients de 65 ans (et plus) que chez les patients de moins de 65 ans.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition à la fraction libre de la dronédarone a été multipliée par 2 ; celle du métabolite actif a été réduite de 47 % (voir rubrique 4.2).
L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué dans une étude spécifique. L'insuffisance rénale ne devrait pas modifier la pharmacocinétique de la dronédarone car aucun composé inchangé n'est excrété dans l'urine et seulement environ 6 % de la dose est excrété dans l'urine sous forme de métabolites (voir rubrique 4.2).
05.3 Données de sécurité précliniques
Basé sur un test in vivo du micronoyau de souris et quatre tests in vitro, la dronédarone n'a montré aucun effet génotoxique.
Dans les études de cancérogénicité sur deux ans, la dose la plus élevée de dronédarone administrée par voie orale sur une période de 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez le rat.
Une incidence accrue de tumeurs des glandes mammaires chez la souris femelle, de sarcome histiocytaire chez la souris et d'hémangiome des ganglions lymphatiques mésentériques chez le rat n'a été observé qu'aux doses testées les plus élevées (correspondant à une exposition 5 à 10 fois supérieure par rapport à la dose thérapeutique chez l'homme. ).
Les hémangiomes ne sont pas des modifications précancéreuses et n'évoluent pas en hémangiosarcomes malins ni chez l'animal ni chez l'homme. Aucune de ces observations n'a été considérée comme pertinente pour l'homme.
Dans les études de toxicité chronique, une phospholipidose réversible et légère (accumulation de macrophages spumeux) a été observée dans les ganglions lymphatiques mésentériques, principalement chez le rat. Cet effet est considéré comme spécifique à l'espèce et n'est pas pertinent pour les humains.
La dronédarone a provoqué des effets marqués sur le développement embryo-fœtal du rat suite à l'administration de doses élevées, tels qu'une augmentation des pertes post-implantation, une diminution du poids fœtal et placentaire et des malformations externes, viscérales et squelettiques.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau des comprimés:
hypromellose (E464),
fécule de maïs,
crospovidone (E1202),
poloxamère 407,
lactose monohydraté,
silice colloïdale anhydre,
stéarate de magnésium (E572).
Enrobage des comprimés:
hypromellose (E464),
macrogol 6000,
dioxyde de titane (E171),
cire de carnauba (E903).
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
• Plaquettes thermoformées opaques en PVC/aluminium en boîtes contenant 20, 50, 60 comprimés pelliculés
• Plaquette thermoformée opaque PVC/Aluminium, perforée pour dose unitaire, en boîtes contenant 100x1 comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
groupe sanofi-aventis
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
La France
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/09/591/001 - Boîte de 20 comprimés pelliculés
039589015
UE / 1/09/591/002 - Boîte de 50 comprimés pelliculés
039589027
UE / 1/09/591/003 - Boîte de 60 comprimés pelliculés
039589039
UE / 1/09/591/004 - Boîte de 100x1 comprimés pelliculés
039589041
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 novembre 2009
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
AVIS 21/3/2017
