Ingrédients actifs : déférasirox
EXJADE 125 mg comprimés dispersibles
EXJADE 250 mg comprimés dispersibles
EXJADE 500 mg comprimés dispersibles
Les notices d'emballage Exjade sont disponibles pour les tailles d'emballage : - EXJADE 125 mg comprimés dispersibles, EXJADE 250 mg comprimés dispersibles, EXJADE 500 mg comprimés dispersibles
- EXJADE 90 mg comprimés pelliculés, EXJADE 180 mg comprimés pelliculés, EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Exjade est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce qu'EXJADE
EXJADE contient une substance active appelée déférasirox. C'est un chélateur du fer qui est un médicament utilisé pour éliminer l'excès de fer de l'organisme (surcharge en fer).Le déférasirox se lie à l'excès de fer et l'élimine en l'éliminant principalement dans les selles.
A quoi sert EXJADE
Chez les patients atteints de diverses formes d'anémie (par exemple, la thalassémie, la drépanocytose ou les syndromes myélodysplasiques (SMD), des transfusions sanguines répétées peuvent être nécessaires. Celles-ci peuvent toutefois entraîner un excès de fer dans l'organisme. En effet, le sang contient fer dans le corps. n'a aucun moyen naturel d'éliminer l'excès de fer introduit par les transfusions sanguines. Chez les patients atteints de syndromes thalassémiques qui ne reçoivent pas de transfusions sanguines, une surcharge en fer peut également se développer au fil du temps, principalement en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Absorption du fer alimentaire en réponse Au fil du temps, un excès de fer peut endommager des organes importants tels que le foie et le cœur. Des médicaments appelés chélateurs du fer sont utilisés pour éliminer l'excès de fer et réduire le risque que cela puisse endommager certains organes.
EXJADE est utilisé pour traiter la surcharge en fer due à des transfusions sanguines fréquentes chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure âgés de 6 ans et plus.
EXJADE est également utilisé dans le traitement de la surcharge en fer lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure avec surcharge en fer due à des transfusions sanguines peu fréquentes, chez les patients présentant d'autres formes d'anémie, et chez les enfants âgés de 2 à 5 ans. .
EXJADE est également utilisé lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat pour le traitement des patients âgés de 10 ans et plus qui présentent une surcharge en fer associée à des syndromes thalassémiques mais ne nécessitent pas de transfusion sanguine.
Contre-indications Quand Exjade ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas EXJADE
- si vous êtes allergique au déférasirox ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament. Si cela vous concerne, informez votre médecin avant de prendre EXJADE. Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.
- si vous souffrez d'une maladie rénale modérée ou grave.
- si vous prenez actuellement d'autres médicaments chélateurs du fer.
EXJADE n'est pas recommandé
- si vous êtes à un stade avancé du syndrome myélodysplasique (SMD : diminution de la production de cellules sanguines par la moelle osseuse) ou si vous avez un cancer avancé.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exjade
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EXJADE :
- si vous avez un problème de rein ou de foie.
- si vous avez un problème cardiaque dû à une surcharge en fer.
- si vous constatez une diminution marquée de votre diurèse (signe d'un problème rénal).
- si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires et des étourdissements ou un gonflement en particulier du visage et de la gorge (signes d'une réaction allergique sévère).
- si vous avez une éruption cutanée, une peau rouge, des cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, une desquamation de la peau, de la fièvre (signes d'une réaction cutanée sévère)
- si vous présentez une combinaison de somnolence, de douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, de jaunissement ou de jaunissement accru de la peau ou des yeux et d'urine foncée (signes de problèmes hépatiques).
- si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires.
- si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, en particulier après avoir mangé ou pris EXJADE.
- si vous souffrez de brûlures d'estomac fréquentes.
- si vous avez de faibles taux de plaquettes ou de globules blancs dans les tests sanguins.
- si vous avez une vision floue.
- si vous avez la diarrhée ou des vomissements.
Si l'un de ces cas vous concerne, informez-en immédiatement votre médecin.
Suivi du traitement par EXJADE
Vous aurez des analyses de sang et d'urine régulières pendant votre traitement. Ils vérifieront la quantité de fer dans votre corps (taux de ferritine dans votre sang) pour voir comment EXJADE agit. Les tests vérifieront également la fonction rénale (taux de créatinine dans le sang, présence de protéines dans les urines) et la fonction hépatique (taux de transaminases dans le sang). Votre médecin peut vous demander de subir une biopsie rénale s'il soupçonne des lésions rénales importantes. Le foie peut également être soumis à des tests d'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour déterminer la quantité de fer dans le foie. Votre médecin évaluera ces tests pour décider quelle dose d'EXJADE vous convient le mieux et utilisera également ces tests pour décider quand arrêter de prendre EXJADE.
Par mesure de précaution, votre vue et votre audition seront examinées chaque année pendant le traitement.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Exjade
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci s'applique en particulier à :
- autres chélateurs du fer, qui ne doivent pas être pris avec EXJADE,
- les antiacides (médicaments utilisés pour traiter les brûlures d'estomac) contenant de l'aluminium, qui ne doivent pas être pris en même temps qu'EXJADE,
- ciclosporine (utilisée pour prévenir le rejet d'un organe transplanté ou pour d'autres affections telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la dermatite atopique),
- la simvastatine (utilisée pour abaisser le cholestérol),
- certains analgésiques ou anti-inflammatoires (par exemple l'aspirine, l'ibuprofène, les corticoïdes),
- bisphosphonates oraux (utilisés pour traiter l'ostéoporose),
- médicaments anticoagulants (utilisés pour prévenir ou traiter la coagulation du sang),
- contraceptifs hormonaux (médicaments contraceptifs),
- bépridil, ergotamine (utilisée pour les problèmes cardiaques et les migraines),
- répaglinide (utilisé pour traiter le diabète),
- rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose),
- phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine (utilisée pour traiter l'épilepsie),
- le ritonavir (utilisé pour traiter l'infection par le VIH),
- paclitaxel (utilisé dans le traitement du cancer),
- la théophylline (utilisée pour traiter les maladies respiratoires telles que l'asthme),
- clozapine (utilisée pour traiter les troubles psychiatriques tels que la schizophrénie)
- tizanidine (utilisée comme relaxant musculaire),
- cholestyramine (utilisée pour abaisser le taux de cholestérol sanguin).
Des tests supplémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les taux sanguins de certains de ces médicaments.
Avertissements Il est important de savoir que :
Personnes âgées (65 ans ou plus)
EXJADE peut être utilisé par les personnes âgées de 65 ans et plus à la même dose que celle utilisée chez l'adulte. Les patients âgés peuvent ressentir plus d'effets secondaires (en particulier la diarrhée) que les patients plus jeunes. Ils doivent être étroitement surveillés par votre médecin pour des effets secondaires qui peuvent nécessiter un ajustement de la dose.
Enfants et adolescents
EXJADE peut être utilisé chez les enfants et les adolescents qui reçoivent des transfusions sanguines régulières âgés de 2 ans et plus et chez les enfants et les adolescents qui ne reçoivent pas de transfusions sanguines régulières âgés de 10 ans et plus. Le médecin ajustera la dose en fonction de la croissance du patient
EXJADE est déconseillé aux enfants de moins de 2 ans.
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
EXJADE n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf en cas de stricte nécessité.
Si vous utilisez actuellement un contraceptif oral ou un patch contraceptif pour éviter une grossesse, vous devez utiliser un type de contraception supplémentaire ou différent (par exemple des préservatifs), car EXJADE peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux et patch.
L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par EXJADE.
Conduire et utiliser des machines
Si vous ressentez des étourdissements après avoir pris EXJADE, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines jusqu'à ce que vous n'ayez plus d'étourdissements.
EXJADE contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et moment d'administration Comment utiliser Exjade : Posologie
Le traitement par EXJADE sera supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la surcharge en fer causée par les transfusions sanguines.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Combien d'EXJADE prendre
- La dose d'EXJADE est rapportée au poids corporel pour tous les patients. Votre médecin calculera la dose dont vous avez besoin et vous dira combien de comprimés vous devez prendre chaque jour.
- La dose quotidienne habituelle d'EXJADE comprimés dispersibles au début du traitement pour les patients recevant des transfusions sanguines régulières est de 20 mg par kilogramme de poids corporel.Votre médecin peut recommander une dose initiale plus élevée ou plus faible en fonction de la nécessité d'un traitement individuel.
- La dose quotidienne habituelle d'EXJADE comprimés dispersibles en début de traitement chez les patients ne recevant pas de transfusions sanguines régulières est de 10 mg par kilogramme de poids corporel.
- En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra par la suite modifier votre traitement en augmentant ou en réduisant la dose.
- La dose quotidienne maximale recommandée d'EXJADE comprimés dispersibles est de 40 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients recevant des transfusions sanguines régulières, de 20 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients adultes ne recevant pas de transfusions sanguines régulières et de 10 mg par kilogramme de poids corporel pour les enfants et adolescents qui ne reçoivent pas de transfusions sanguines régulières.
Le déférasirox est également disponible sous forme de comprimés « pelliculés ». Si vous passez des comprimés pelliculés à ces comprimés dispersibles, un ajustement de la dose sera nécessaire.
Quand prendre EXJADE
- Prenez EXJADE une fois par jour, tous les jours, à peu près à la même heure chaque jour.
- Prenez EXJADE comprimés dispersibles à jeun.
- Attendez donc au moins 30 minutes avant de manger de la nourriture. Prendre EXJADE à la même heure chaque jour vous aidera également à vous rappeler quand prendre vos comprimés.
Comment prendre EXJADE
- Déposez le(s) comprimé(s) dans un verre d'eau, ou de jus de pomme ou d'orange (100-200 ml).
- Mélanger jusqu'à ce que le ou les comprimés soient complètement dissous. Dans le verre, le liquide apparaîtra trouble.
- Buvez tout le contenu du verre. Ajoutez ensuite de l'eau ou du jus au résidu dans le verre, mélangez et buvez à nouveau.
Ne pas dissoudre les comprimés dans des boissons gazeuses ou du lait. Ne pas mâcher, diviser ou casser les comprimés. Ne pas avaler les comprimés tels quels.
Combien de temps prendre EXJADE
Continuez à prendre EXJADE tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué. Il s'agit d'un traitement à long terme, qui peut durer des mois ou des années. Votre maladie sera régulièrement contrôlée par votre médecin afin de vérifier l'efficacité du traitement (voir également rubrique 2 : "Surveillance du traitement par EXJADE").
Si vous avez des questions sur la durée de traitement d'EXJADE, parlez-en à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre EXJADE
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte au cours de la journée. Prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de double dose le lendemain pour compenser le(s) comprimé(s) oublié(s).
Si vous arrêtez de prendre EXJADE
N'arrêtez pas de prendre EXJADE à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé. Si vous arrêtez de le prendre, l'excès de fer ne sera plus éliminé de votre corps (voir également ci-dessus sous « Combien de temps faut-il prendre EXJADE »).
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Exjade
Si vous avez pris trop d'EXJADE ou si quelqu'un d'autre a pris vos comprimés par accident, contactez immédiatement votre médecin ou votre hôpital pour obtenir des conseils. Montrez-lui la boîte de comprimés. Vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Exjade
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. La plupart des effets secondaires sont légers à modérés et disparaissent généralement après une période de traitement de quelques jours à quelques semaines.
Certains effets secondaires peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats.
Ces effets indésirables sont peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) ou rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000).
- Si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires et des étourdissements ou un gonflement principalement du visage et de la gorge (signes d'une réaction allergique sévère),
- Si vous avez une éruption cutanée sévère, une peau rouge, des cloques sur les lèvres, dans les yeux ou dans la bouche, une desquamation de la peau, de la fièvre (signes d'une réaction cutanée sévère),
- Si vous constatez une diminution marquée de votre diurèse (signe d'un problème rénal),
- Si vous ressentez une combinaison de somnolence, de douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, de jaunissement ou de jaunissement accru de la peau ou des yeux et d'urine foncée (signes de problèmes de foie),
- Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires,
- Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, en particulier après avoir mangé ou pris EXJADE,
- Si vous souffrez de brûlures d'estomac fréquentes,
- Si vous souffrez d'une perte partielle de la vision,
- Si vous ressentez une douleur intense dans la partie supérieure de l'abdomen (pancréatite), arrêtez de prendre ce médicament et informez votre médecin immédiatement.
Certains effets secondaires pourraient devenir graves.
Ces effets secondaires sont rares.
- Si vous avez une vision floue ou floue,
- Si vous avez une diminution de l'audition,
informez votre médecin dès que possible.
Autres effets secondaires
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)
- Modifications des tests de la fonction rénale.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Troubles gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ballonnements, constipation, indigestion
- Éruption
- Mal de tête
- Tests anormaux de la fonction hépatique
- Démangeaison
- Test d'urine anormal (protéine dans l'urine)
Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Vertiges
- Fièvre
- Gorge irritée
- Gonflement dans les bras ou les jambes
- Décoloration de la peau
- Anxiété
- Troubles du sommeil
- Fatigue
Si l'un de ces effets se produit gravement, parlez-en à votre médecin.
Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
- Une diminution du nombre de cellules impliquées dans la coagulation du sang (thrombocytopénie), du nombre de globules rouges (aggravation de "l'anémie), du nombre de globules blancs (neutropénie) ou du nombre de tous les types de globules sanguins ( pancytopénie)
- Perte de cheveux
- Calculs rénaux
- Faible débit urinaire
- Une déchirure de la paroi de l'estomac ou des intestins qui peut être douloureuse et provoquer des nausées
- Douleur intense dans la partie supérieure de l'abdomen (pancréatite)
- Augmentation de l'acidité du sang (acidose métabolique).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette après EXP et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
- N'utilisez pas d'emballages endommagés ou présentant des signes d'altération.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient EXJADE
L'ingrédient actif est le déférasirox.
Chaque comprimé dispersible d'EXJADE 125 mg contient 125 mg de déférasirox.
Chaque comprimé dispersible d'EXJADE 250 mg contient 250 mg de déférasirox.
Chaque comprimé dispersible d'EXJADE 500 mg contient 500 mg de déférasirox.
Les autres composants sont le lactose monohydraté, la crospovidone de type A, la povidone, le laurylsulfate de sodium, la cellulose microcristalline, la silice colloïdale anhydre et le stéarate de magnésium.
Description de ce à quoi ressemble EXJADE et contenu de l'emballage
EXJADE se présente sous forme de comprimés dispersibles. Les comprimés sont blanc cassé, ronds et plats.
- Les comprimés EXJADE 125 mg sont marqués « J 125 » d'un côté et « NVR » de l'autre.
- Les comprimés EXJADE 250 mg sont marqués « J 250 » d'un côté et « NVR » de l'autre.
- Les comprimés EXJADE 500 mg sont marqués « J 500 » d'un côté et « NVR » de l'autre.
EXJADE 125 mg, 250 mg et 500 mg comprimés dispersibles sont disponibles en conditionnements unitaires contenant 28, 84 ou 252 comprimés dispersibles.
EXJADE 500 mg comprimés dispersibles est également disponible en conditionnements multiples contenant 294 (3 boîtes de 98) comprimés dispersibles.
Toutes les présentations ou tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS DISPERSIBLES EXJADE 125 MG
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé dispersible contient 125 mg de déférasirox.
Excipient :
Chaque comprimé dispersible contient 136 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé dispersible
Comprimés blanc cassé, ronds, plats, à bords biseautés, gravés NVR d'un côté et J 125 de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique due à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 ml/kg/mois de globules rouges concentrés) chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure âgés de 6 ans et plus.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique due aux transfusions sanguines lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou insuffisant chez les groupes de patients suivants :
- chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure avec surcharge en fer due à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 ml/kg/mois de globules rouges concentrés) âgés de 2 à 5 ans,
- chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure avec surcharge en fer due à des transfusions sanguines peu fréquentes (
- chez les patients présentant une autre anémie âgés de 2 ans et plus.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non-transfusion-dépendants âgés de 10 ans et plus.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par EXJADE doit être initié et maintenu par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer chronique.
Posologie - surcharge en fer due aux transfusions sanguines
Il est recommandé d'initier le traitement après transfusion d'environ 20 unités (environ 100 ml/kg) de globules rouges concentrés ou lorsque le suivi clinique montre la présence d'une surcharge chronique en fer (par exemple ferritine sérique > 1 000 mcg/L). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et arrondies au comprimé entier le plus proche.
Les objectifs du traitement par chélation du fer sont d'éliminer la quantité de fer administrée lors des transfusions et, au besoin, de réduire la charge en fer existante.
Dose initiale
La dose quotidienne initiale recommandée d'EXJADE est de 20 mg/kg de poids corporel.
Une dose quotidienne initiale de 30 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui ont besoin de réduire des taux élevés de fer dans l'organisme et qui reçoivent également plus de 14 ml/kg/mois de globules rouges concentrés (environ > 4 unités/mois pour un adulte ).
Une dose quotidienne initiale de 10 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui n'ont pas besoin de réduire leur taux de fer dans l'organisme et qui reçoivent également moins de 7 ml/kg/mois de globules rouges concentrés (environ
Pour les patients déjà correctement traités par déféroxamine, une dose initiale d'EXJADE qui est numériquement la moitié de la dose de déféroxamine pourrait être envisagée (par exemple, un patient recevant 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours par semaine (ou équivalent) pourrait passer à une dose journalière initiale de 20 mg/kg/jour d'EXJADE). Lorsque cela se traduit par une dose quotidienne inférieure à 20 mg/kg de poids corporel, la réponse du patient doit être surveillée et, si une efficacité suffisante n'est pas atteinte, une augmentation de la dose doit être envisagée (voir rubrique 5.1).
Ajustement posologique
Il est recommandé de surveiller la ferritine sérique tous les mois et d'ajuster la dose d'EXJADE, si nécessaire, tous les 3 à 6 mois, en fonction de l'évolution des valeurs de ferritine sérique. doit être adaptée à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge en fer) des doses allant jusqu'à 40 mg/kg peuvent être envisagées.La disponibilité des données d'efficacité et de tolérance à long terme avec EXJADE utilisé à des doses supérieures à 30 mg/kg est actuellement limitée (264 patients suivis en moyenne pendant 1 an après escalade posologique). un très mauvais contrôle de l'hémosidérose est obtenu à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg, une nouvelle augmentation (jusqu'à un maximum de i 40 mg / kg) peut ne pas obtenir un contrôle satisfaisant et d'autres options de traitement peuvent être envisagées. Si un contrôle satisfaisant n'est pas obtenu à des doses supérieures à 30 mg/kg, le traitement à ces doses ne doit pas être poursuivi et des options thérapeutiques alternatives doivent être envisagées dans la mesure du possible. Les doses supérieures à 40 mg/kg ne sont pas recommandées car l'expérience avec des doses supérieures à ce niveau est limitée.
Chez les patients traités avec des doses supérieures à 30 mg/kg, des réductions de dose dans des plages de 5 à 10 mg/kg doivent être envisagées lorsque le contrôle a été atteint (par exemple, taux de ferritine sérique constamment inférieurs à 2 500 mcg/l et qui montrent une tendance à la baisse au fil du temps) . Chez les patients dont le taux de ferritine sérique a atteint la valeur de référence (généralement entre 500 et 1 000 mcg/L), des réductions de dose dans des fourchettes de 5 à 10 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir les taux de ferritine sérique dans la fourchette de référence. Si la ferritine sérique tombe systématiquement en dessous de 500 mcg/L, l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.4).
Posologie - syndromes thalassémiques non transfusionnels
Le traitement par chélation ne doit être instauré que lorsqu'il existe des signes de surcharge en fer (concentration hépatique en fer (LIC) ≥5 mg Fe/g/ps ou ferritine sérique constamment > 800 mcg/l). La LIC est la meilleure méthode pour déterminer la surcharge en fer et doit être utilisée partout où elle est disponible. Des précautions doivent être prises chez tous les patients pendant le traitement par chélation afin de minimiser le risque de surchélation.
Dose initiale
Chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, la dose quotidienne initiale recommandée d'EXJADE est de 10 mg/kg de poids corporel.
Ajustement posologique
Il est recommandé de surveiller la ferritine sérique tous les mois. Après tous les 3 à 6 mois de traitement, une augmentation de la dose par paliers de 5 à 10 mg/kg doit être envisagée si la LIC du patient est ≥ 7 mg Fe/g poids sec, ou si la ferritine sérique est systématiquement > 2000 mcg/l et ne se manifeste pas. une tendance à la baisse, et si le patient tolère bien le médicament. Les doses supérieures à 20 mg/kg ne sont pas recommandées car il n'y a pas d'expérience avec des doses supérieures à ce niveau chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
Chez les patients chez qui la LIC n'a pas été évaluée et dont la ferritine sérique est ≤ 2000 mcg/L, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg/kg.
Pour les patients dont la dose a été augmentée au-delà de 10 mg/kg, une réduction de dose à 10 mg/kg ou moins est recommandée lorsque la LIC est
Arrêt du traitement
Le traitement doit être arrêté une fois qu'un taux de fer corporel satisfaisant a été atteint (LIC
Catégories particulières de patients
Patients âgés (≥65 ans)
Les recommandations posologiques pour les patients âgés sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. Dans les essais cliniques, les patients âgés ont présenté une fréquence plus élevée d'effets indésirables que les patients plus jeunes (en particulier, diarrhée) et doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables pouvant nécessiter un ajustement de la dose.
Population pédiatrique
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer due à des transfusions sanguines sont les mêmes que pour les patients adultes. Le calcul de la dose doit tenir compte des changements de poids des patients pédiatriques au fil du temps.
Chez les enfants présentant une surcharge en fer due à des transfusions sanguines âgés de 2 à 5 ans, l'exposition est plus faible que chez les adultes (voir rubrique 5.2).En conséquence, les patients de cette tranche d'âge peuvent nécessiter des doses plus élevées que celles requises chez les adultes, quelle que soit la dose initiale. doit être le même que pour les adultes, suivi d'un titrage individuel.
Chez les patients pédiatriques atteints de syndromes thalassémiques non transfusionnels, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg/kg. Chez ces patients, un contrôle plus strict de la LIC et de la ferritine sérique est essentiel pour éviter une chélation excessive : en plus du bilan mensuel de la ferritine sérique, la LIC doit être contrôlée tous les trois mois lorsque la ferritine sérique est ≤ 800 mcg/L.
La sécurité et l'efficacité d'EXJADE chez les nourrissons de la naissance à 23 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients atteints d'insuffisance rénale
EXJADE n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux et est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est estimée.
Patients présentant une insuffisance hépatique
EXJADE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la dose doit être considérablement réduite et suivie d'une augmentation progressive jusqu'à une limite de 50 % (voir rubriques 4.4 et 5.2), et EXJADE doit être utilisé avec prudence. de tels patients. La fonction hépatique doit être contrôlée chez tous les patients avant le traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, et tous les mois par la suite (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Pour usage oral.
EXJADE doit être pris une fois par jour à jeun, au moins 30 minutes avant les repas, de préférence à la même heure chaque jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Les comprimés sont dissous en les mélangeant dans un verre d'eau ou de jus d'orange ou de pomme (100-200 ml), jusqu'à l'obtention d'une suspension fine. Après ingestion de la suspension, tout résidu doit être remis en suspension dans une petite quantité d'eau ou de jus et avalé. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou avalés entiers (voir également rubrique 6.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association avec d'autres traitements chélateurs du fer car la sécurité de ces associations n'a pas été établie (voir rubrique 4.5).
Patients dont la clairance de la créatinine est estimée
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Fonction rénale:
EXJADE n'a été étudié que chez des patients dont la créatininémie à l'inclusion se situe dans la fourchette normale appropriée à l'âge.
Au cours des essais cliniques, une augmentation > 33 % de la créatinine sérique à ≥ 2 fois consécutives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la plage normale, est survenue chez environ 36 % des patients. Cette augmentation était dose-dépendante. Environ deux tiers des patients qui ont montré une augmentation de la créatinine sérique, elle est revenue à des niveaux inférieurs à 33 % sans ajustement de la dose. Chez le reste des patients, l'augmentation de la créatinine sérique n'a pas toujours répondu à une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont ont été rapportés après la commercialisation d'EXJADE (voir rubrique 4.8). Dans certains de ces cas post-commercialisation, la détérioration de la fonction rénale a conduit à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse temporaire ou permanente.
Les causes de l'augmentation de la créatinine sérique n'ont pas été élucidées. Par conséquent, une attention particulière doit être portée à la surveillance de la créatinine sérique chez les patients prenant des médicaments concomitants qui dépriment la fonction rénale, et chez les patients recevant des doses élevées d'EXJADE et/ou une faible fréquence de transfusions sanguines. (
Il est recommandé que la créatinine sérique soit évaluée deux fois avant de commencer le traitement. La créatinine sérique, la clairance de la créatinine (estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la MDRD chez l'adulte et la formule de Schwartz chez l'enfant) et/ou les taux plasmatiques de cystatine C doivent être surveillés chaque semaine pendant le premier mois après le début ou la modification du traitement par EXJADE, et une fois par mois Les patients présentant des troubles rénaux antérieurs et les patients prenant des médicaments qui dépriment la fonction rénale peuvent présenter un risque accru de complications. Des précautions doivent être prises pour maintenir une hydratation adéquate chez les patients qui ont des diarrhées ou des vomissements.
Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement post-commercialisation par EXJADE. La majorité de ces patients présentaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou une diarrhée, ou des affections dans lesquelles le déséquilibre acido-basique est une complication connue. Dans ces populations, l'équilibre acido-basique doit être surveillé selon les indications cliniques. L'arrêt de la transplantation EXJADE doit être envisagé chez les patients qui développent une acidose métabolique.
Pour les patients adultes, la dose quotidienne peut être diminuée de 10 mg/kg si une augmentation de la créatinine sérique > 33 % supérieure à la moyenne des valeurs avant traitement et une diminution de la clairance sont observées lors de deux visites consécutives de créatinine estimée ci-dessous. la limite inférieure de la plage normale (
Si, après réduction de la dose, une augmentation de la créatinine sérique > 33 % au-dessus de la moyenne des valeurs avant traitement est observée chez les patients adultes et pédiatriques et/ou si la clairance de la créatinine calculée tombe en dessous de la limite inférieure de la « plage normale, le traitement doit être Le traitement peut être repris en fonction des circonstances cliniques individuelles.
Des tests de protéinurie doivent être effectués mensuellement. Si nécessaire, d'autres marqueurs de la fonction tubulaire rénale peuvent également être surveillés (par exemple glycosurie chez les patients non diabétiques et faibles taux sériques de potassium, phosphate, magnésium ou urate, phosphaturie, aminoacidurie). Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut être envisagé en cas d'anomalies des taux des marqueurs de la fonction tubulaire et/ou en cas d'indication clinique.Une tubulopathie rénale a été principalement rapportée chez les enfants et adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par EXJADE.
Si, malgré la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, la créatinine sérique reste significativement élevée et s'il existe également une anomalie persistante d'un autre marqueur de la fonction rénale (par exemple, protéinurie, syndrome de Fanconi), le patient doit être adressé à un néphrologue et des examens spécialisés supplémentaires (comme une biopsie rénale) peut être envisagée.
La fonction hépatique:
Une élévation des tests de la fonction hépatique a été observée chez des patients traités par EXJADE. Des cas d'insuffisance hépatique post-commercialisation, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par EXJADE. La plupart des cas d'insuffisance hépatique concernaient des patients présentant une morbidité importante, y compris une cirrhose hépatique préexistante. Cependant, le rôle d'EXJADE en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de contrôler les transaminases sériques, la bilirubine et les phosphatases alcalines avant l'instauration du traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois puis mensuellement. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques non imputable à d'autres causes, EXJADE doit être Une fois la cause des anomalies des tests de la fonction hépatique clarifiée ou après retour à des niveaux normaux, une reprise prudente du traitement à une dose plus faible, suivie d'une augmentation progressive de la dose peut être envisagée.
EXJADE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Résumé des recommandations de surveillance de la sécurité :
Chez les patients ayant une espérance de vie courte (par exemple, syndromes myolodysplasiques à haut risque), en particulier lorsqu'une morbidité concomitante peut augmenter le risque d'événements indésirables, le bénéfice d'EXJADE peut être limité et inférieur aux risques. Par conséquent, le traitement par EXJADE n'est pas recommandé chez ces patients.
Des précautions doivent être prises chez les patients âgés en raison d'une fréquence plus élevée d'effets indésirables (en particulier, diarrhée).
Les données chez les enfants atteints de thalassémie non transfusionnelle sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, dans la population pédiatrique, le traitement par EXJADE doit être très étroitement surveillé afin de détecter les effets indésirables et de surveiller la charge en fer. De plus, avant de traiter des enfants atteints de thalassémie non transfusionnelle et de surcharge en fer excessive avec EXJADE, les médecins doivent être conscients que les conséquences d'une exposition à long terme chez ces patients sont actuellement inconnues.
Problèmes gastro-intestinaux
Des ulcères et des hémorragies gastro-intestinaux supérieurs ont été rapportés chez des patients recevant EXJADE, y compris des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été observés chez certains patients (voir rubrique 4.8). Des cas d'ulcères compliqués avec perforation du système digestif ont été rapportés. Des saignements gastro-intestinaux mortels ont également été rapportés, en particulier chez des patients âgés présentant des hémopathies malignes et/ou une faible numération plaquettaire. Les médecins et les patients doivent être informés pendant le traitement par EXJADE. soyez attentif aux signes et symptômes d'ulcération gastro-intestinale et de saignement et initiez rapidement une évaluation et un traitement concomitant si une réaction indésirable gastro-intestinale grave est suspectée. Des précautions doivent être prises chez les patients prenant EXJADE en association avec des substances ayant un potentiel ulcérogène reconnu, telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les corticostéroïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients traités par anticoagulants et chez les patients présentant un nombre de plaquettes inférieur à 50 000 / mm3 (50 x 109 / l) (voir paragraphe 4.5).
Problèmes dermatologiques
Des éruptions cutanées peuvent apparaître pendant le traitement par EXJADE. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées disparaissent spontanément. Si l'interruption du traitement est nécessaire, le traitement peut être repris une fois l'éruption résolue, à une dose plus faible qui peut ensuite être augmentée progressivement. Dans les cas graves, la reprise du traitement peut être effectuée en association avec l'administration de stéroïdes oraux pendant une courte période. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés après la commercialisation. Le risque d'autres réactions cutanées plus graves [nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)] ne peut être exclu. En cas de suspicion de SJS ou de toute autre réaction cutanée grave, EXJADE doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être réintroduit.
Réactions d'hypersensibilité
Des cas de réactions d'hypersensibilité sévères (telles qu'anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportés chez des patients recevant EXJADE, avec le début de la réaction dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent, EXJADE doit être arrêté et une intervention médicale appropriée doit être instituée. En raison du risque de choc anaphylactique, le déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité (voir rubrique 4.3).
La vue et l'ouïe
Des troubles auditifs (perte auditive) et oculaires (opacité du cristallin) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'effectuer des examens auditifs et ophtalmiques (y compris le fond d'œil) avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite (tous les 12 mois). . Si des troubles sont constatés au cours du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.
Troubles sanguins
Chez les patients traités par EXJADE, des cas de leucopénie, de thrombopénie ou de pancytopénie (ou d'aggravation de ces cytopénies) et d'aggravation d'anémie ont été rapportés après commercialisation.La plupart de ces patients avaient des troubles hématologiques préexistants qui sont fréquemment associés à une insuffisance. un rôle contributif ou aggravant du traitement ne peut être exclu.L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui développent une cytopénie qui n'est attribuable à aucune cause.
Autres considérations
Il est recommandé de surveiller mensuellement les taux de ferritine sérique pour évaluer la réponse du patient au traitement (voir rubrique 4.2). Si la ferritine sérique descend systématiquement en dessous de 500 mcg/l (en cas de surcharge en fer due à des transfusions sanguines) ou en dessous de 300 mcg/l (en cas de syndromes thalassémiques non transfusionnels), la possibilité d'un "arrêt du traitement" doit être envisagée.
Les résultats des tests de créatinine sérique, de ferritine sérique et de transaminases sériques doivent être enregistrés et évalués régulièrement pour surveiller leur évolution. Les résultats doivent également être consignés dans le carnet fourni au patient.
Dans une étude clinique, le traitement par EXJADE jusqu'à 5 ans n'a pas affecté la croissance et le développement sexuel des patients pédiatriques traités. Cependant, par mesure de précaution générale pour la prise en charge des patients pédiatriques présentant une surcharge en fer due à des transfusions sanguines, le poids corporel, la croissance et le développement sexuel doivent être surveillés à intervalles réguliers (tous les 12 mois).
Le dysfonctionnement cardiaque est une complication connue de la surcharge en fer sévère. Chez les patients présentant une surcharge en fer sévère, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement à long terme par EXJADE.
Chaque comprimé contient 136 mg de lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit sévère en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'innocuité d'EXJADE en association avec d'autres chélateurs du fer n'a pas été établie. Par conséquent, il ne doit pas être associé à d'autres traitements chélateurs du fer (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante d'EXJADE avec des substances ayant un potentiel ulcérogène reconnu, telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris l'acide acétylsalicylique à forte dose), les corticostéroïdes oraux ou les bisphosphonates peut augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). EXJADE avec des anticoagulants peut également augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale Une surveillance clinique étroite est requise lorsque le déférasirox est associé à ces substances.
La biodisponibilité du déférasirox étant augmentée de manière variable en cas de prise concomitante avec des aliments, EXJADE doit donc être pris à jeun au moins 30 minutes avant les repas, de préférence à la même heure chaque jour (voir rubriques 4.2 et 5.2. ).
Le déférasirox est métabolisé par les enzymes UGT. Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'EXJADE (dose unique de 30 mg/kg) et du puissant inducteur enzymatique UGT rifampicine (dose répétée de 600 mg/jour) a entraîné une diminution de l'exposition au déférasirox de 44 % (90 % IC : 37 % - 51 %). Par conséquent, l'utilisation concomitante d'EXJADE avec des inducteurs puissants de l'enzyme UGT (par exemple, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le ritonavir) peut entraîner une diminution de l'efficacité d'EXJADE. La ferritine sérique du patient doit être surveillée pendant et après le traitement concomitant et, si nécessaire, ajuster la dose d'EXJADE.
Dans une étude mécaniste visant à déterminer le degré de recirculation entérohépatique, la cholestyramine a significativement réduit l'exposition au déférasirox (voir rubrique 5.2).
Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'EXJADE et de midazolam (substrat du cytochrome CYP3A4) a entraîné une diminution de l'exposition au midazolam de 17 % (IC à 90 % : 8 % - 26 %). doit être exercé lorsque le déférasirox est associé à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux, bépridil, ergotamine) étant donné la possible réduction de leur efficacité.
Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante de déférasirox comme inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/kg/jour) avec le substrat du CYP2C8 répaglinide, administré en une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l'ASC et la Cmax. répaglinide d'environ 2,3 fois ( IC 90 % [2,03-2,63]) et 1,6 fois (IC 90 % [1,42-1,84]), respectivement. de répaglinide supérieur à 0,5 mg n'a pas été déterminé, l'utilisation concomitante de déférasirox avec le répaglinide doit être évitée. une surveillance de la glycémie doit être réalisée si l'association apparaît nécessaire (voir rubrique 4.4). Une interaction entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP2C8 tels que le paclitaxel ne peut être exclue.
Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'EXJADE en tant qu'inhibiteur du CYP1A2 (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de la théophylline substrat du CYP1A2 (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de l'ASC. 84 % de théophylline (90 % IC : 73 % -95 %). La Cmax à dose unique n'a pas été modifiée mais, en cas d'administration chronique, une augmentation de la Cmax de la théophylline est attendue. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'EXJADE et de théophylline n'est pas recommandée. En cas d'utilisation concomitante d'EXJADE et de théophylline, une surveillance de la concentration de théophylline et une réduction de la dose de théophylline doivent être envisagées. Une interaction entre EXJADE et d'autres substrats du CYP1A2 ne doit pas être envisagée. elle peut être exclu. Les mêmes recommandations concernant la théophylline s'appliquent aux substances qui sont principalement métabolisées par le cytochrome CYP1A2 et qui ont une marge thérapeutique étroite (par exemple clozapine, tizanidine).
L'administration concomitante d'EXJADE et de préparations antiacides contenant de l'aluminium n'a pas été formellement étudiée. Bien que le déférasirox ait une plus faible affinité pour l'aluminium que pour le fer, il n'est pas recommandé de prendre les comprimés EXJADE avec des préparations antiacides contenant de l'aluminium.
L'administration concomitante d'EXJADE et de vitamine C n'a pas été formellement étudiée. Des doses de vitamine C allant jusqu'à 200 mg par jour n'ont pas été associées à des conséquences indésirables.
Aucune interaction n'a été observée entre EXJADE et la digoxine chez des volontaires adultes sains.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Pour le déférasirox, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n'est disponible. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses jugées toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser EXJADE pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité.
EXJADE peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).
L'heure du repas
Dans les études animales, le déférasirox s'est avéré être rapidement et largement excrété dans le lait maternel. Aucun effet sur la descendance n'a été observé. On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par EXJADE.
La fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'homme Chez l'animal, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle n'a été trouvé (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets d'EXJADE sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.Les patients qui présentent des vertiges, un effet indésirable peu fréquent, doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines (voir paragraphe 4.8).
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les réactions les plus fréquemment rapportées au cours d'un traitement chronique par EXJADE chez les patients adultes et pédiatriques comprennent des troubles gastro-intestinaux chez environ 26 % des patients (principalement des nausées, des vomissements, des diarrhées ou des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7 % des patients. La diarrhée a été le plus souvent rapportée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans et chez les personnes âgées. Ces réactions sont dose-dépendantes, généralement d'intensité légère à modérée, généralement transitoires et disparaissent dans la plupart des cas, même avec la poursuite du traitement.
Au cours des essais cliniques, environ 36 % des patients ont présenté des augmentations de la créatinine sérique > 33 % lors de deux dosages consécutifs ou plus, parfois au-dessus de la limite supérieure de la plage normale. Ces augmentations étaient dose-dépendantes. Environ les deux tiers des patients ont présenté une augmentation. Chez les autres patients, l'augmentation de la créatinine sérique n'a pas toujours répondu à la réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.En effet, dans certains cas, après réduction de la dose, seule une stabilisation des valeurs de la créatinine sérique a été observée. (voir rubrique 4.4).
Dans une méta-analyse rétrospective portant sur 2 102 patients adultes et pédiatriques atteints de bêta-thalassémie présentant une surcharge en fer transfusionnelle (y compris des patients présentant différentes caractéristiques telles que l'intensité de la transfusion, la dose et la durée du traitement) traités dans deux essais cliniques randomisés et quatre études ouvertes ayant duré à cinq ans, une diminution de la clairance moyenne de la créatinine de 13,2 % a été observée chez les patients adultes (IC à 95 % : -14,4 %, -12,1 % ; n = 935) et de 9, 9 % chez les patients pédiatriques (IC à 95 % : -11,1 %, -8,6 % ; n = 1 142) au cours de la première année de traitement. Dans un sous-groupe de patients suivis pendant plus d'un an (n = 250 jusqu'à cinq ans), aucune diminution supplémentaire des niveaux moyens de clairance de la créatinine n'a été observée au cours des années suivantes.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer, les événements indésirables liés au médicament de l'étude les plus fréquents rapportés par les patients traités par EXJADE 10 mg/kg/ jour étaient des diarrhées (9,1%), des éruptions cutanées (9,1%) et des nausées (7,3%). Des altérations de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine ont été rapportées chez 5,5 % et 1,8 % des patients traités par EXJADE 10 mg/kg/jour, respectivement Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et 5 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 1,8 % des patients traités par EXJADE 10 mg/kg/jour.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; commun (≥1 / 100,
Tableau 1
1 Effets indésirables rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation Ils proviennent de notifications spontanées pour lesquelles il n'est pas toujours possible d'établir en toute sécurité la fréquence ou une relation causale avec l'exposition au médicament.
Des calculs biliaires et des troubles biliaires associés ont été rapportés chez environ 2 % des patients.Une élévation des transaminases a été signalée comme effet indésirable chez 2 % des patients. Une augmentation des transaminases plus de 10 fois supérieure à la limite supérieure de la plage normale, indicative d'une hépatite, a été peu fréquente (0,3 %). Dans l'expérience post-commercialisation, une insuffisance hépatique, parfois fatale, a été rapportée avec EXJADE. cirrhose hépatique préexistante (voir rubrique 4.4). Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces patients présentaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou une diarrhée, ou des affections dans lesquelles le déséquilibre acido-basique est une complication connue (voir rubrique 4.4). La pancréatite aiguë sévère peut potentiellement se présenter comme une complication des calculs biliaires (et des troubles biliaires associés). Comme avec les autres traitements chélateurs du fer, une surdité à haute fréquence et une opacification du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par EXJADE (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La diarrhée a été rapportée plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans que chez les patients plus âgés.
La tubulopathie rénale a été principalement rapportée chez les enfants et les adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par EXJADE.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage
Des cas de surdosage (2 à 3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés. Dans un cas, cela a conduit à une hépatite subclinique qui s'est résolue après "l'arrêt du traitement. Des doses uniques de 80 mg/kg chez des patients thalassémiques surchargés en fer ont provoqué de légères nausées et diarrhées.
Les signes aigus de surdosage peuvent inclure des nausées, des vomissements, des maux de tête et de la diarrhée. Le surdosage peut être traité par induction de vomissements ou lavage gastrique et par un traitement symptomatique.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent chélateur du fer.
Code ATC : V03AC03.
Mécanisme d'action
Le déférasirox est un chélateur actif par voie orale, hautement sélectif pour le fer (III). C'est un ligand tridenté qui lie le fer avec une haute affinité dans un rapport de 2: 1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer, principalement dans les selles. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et ne provoque pas de diminution constante des taux sériques de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude métabolique d'équilibre en fer chez des patients adultes thalassémiques surchargés en fer, EXJADE à des doses quotidiennes de 10, 20 et 40 mg/kg a induit une excrétion nette moyenne de 0,119, 0,329 et 0,445 mg de Fe/kg de poids corporel/jour, respectivement.
Efficacité et sécurité cliniques
EXJADE a été étudié chez 411 patients adultes (âge ≥16 ans) et 292 patients pédiatriques (âgés de 2 ans à la drépanocytose et autres anémies congénitales et acquises (syndromes myélodysplasiques, syndrome de Diamond-Blackfan, anémie aplasique et autres anémies très rares).
Le traitement quotidien de patients adultes et pédiatriques fréquemment transfusés atteints de bêta-thalassémie à des doses de 20 et 30 mg/kg pendant un an a conduit à une réduction des indicateurs de fer corporel total ; la concentration hépatique en fer a été réduite d'environ -0,4 et -8,9 mg Fe / g de foie (poids sec de la biopsie) en moyenne, respectivement, et la ferritine sérique a été réduite d'environ -36 et -926 mcg / l, respectivement en moyenne. À ces mêmes doses, les rapports d'excrétion de fer sur l'apport en fer étaient respectivement de 1,02 (indiquant un bilan ferrique net) et de 1,67 (indiquant une « élimination nette du fer ». des doses de 10 mg/kg pendant un an peuvent maintenir les taux de fer hépatique et de ferritine sérique et induire un bilan ferrique net chez les patients recevant des transfusions peu fréquentes ou une érythrocytoaphérèse. être utilisé pour surveiller la réponse au traitement. Les données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque normale à l'inclusion) avec l'utilisation de l'IRM indiquent que le traitement par EXJADE 10-30 mg/kg/jour pendant 1 an peut également réduire les taux de fer dans le cœur (en moyenne, l'augmentation de IRM T2* était de 18,3 à 23,0 millisecondes).
L'analyse principale de l'étude pivot comparateur menée chez 586 patients atteints de bêta-thalassémie et de surcharge en fer due à des transfusions sanguines n'a pas démontré la non-infériorité d'EXJADE par rapport à la déféroxamine dans l'analyse de la population totale de patients. Une analyse post-hoc de cette étude montre que dans le sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer ≥7 mg Fe/g poids sec traités par EXJADE (20 et 30 mg/kg) ou par déféroxamine (35 à ≥50 mg/kg), les critères de non-infériorité étaient remplis. Cependant, chez les patients présentant une concentration hépatique en fer
Des études précliniques et cliniques ont montré qu'EXJADE peut être actif en tant que déféroxamine lorsqu'il est utilisé dans un rapport de dose de 2: 1 (par exemple, une dose d'EXJADE est numériquement la moitié de la dose de déféroxamine). Cependant, cette recommandation posologique n'a pas été évaluée de manière prospective dans les essais cliniques.
De plus, chez les patients ayant une concentration hépatique en fer ≥7 mg Fe/g de poids sec souffrant de diverses anémies rares ou drépanocytaires, EXJADE jusqu'à 20 et 30 mg/kg provoque une diminution des concentrations hépatiques de fer et de ferritine sérique comparable à celle obtenue. chez les patients atteints de bêta-thalassémie.
Chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par EXJADE a été évalué dans une étude d'un an, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. L'étude a comparé l'efficacité de deux régimes différents de déférasirox (doses initiales de 5 et 10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras) et du placebo correspondant (56 patients). 145 patients adultes et 21 patients pédiatriques. Le paramètre d'efficacité principal était l'évolution de la concentration hépatique en fer (LIC) par rapport à l'inclusion après 12 mois de traitement. L'un des paramètres secondaires d'efficacité était l'évolution de la ferritine sérique entre l'inclusion et le quatrième trimestre. dose initiale de 10 mg/kg/jour, EXJADE a entraîné une réduction En moyenne, la concentration hépatique en fer a diminué de 3,80 mg Fe/g/poids sec chez les patients traités par EXJADE (dose initiale de 10 mg/kg/jour) et augmentée de 0,38 mg Fe/g/poids sec chez patients traités par placebo (p
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec EXJADE dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le déférasirox est absorbé après administration orale avec un temps médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) d'environ 1,5 à 4 heures. La biodisponibilité absolue (ASC) du déférasirox des comprimés EXJADE est d'environ 70 % par rapport à une dose intraveineuse. L'exposition totale (ASC) était approximativement doublée lorsqu'elle était prise avec un repas riche en graisses (teneur en graisses > 50 % des calories) et augmentait d'environ 50 % lorsqu'elle était prise avec un repas standard. La biodisponibilité (ASC) du déférasirox était modérément (environ 13-25 %) plus élevé lorsqu'il est pris 30 minutes avant des repas normaux ou riches en graisses.
Distribution
Le déférasirox est fortement (99 %) lié aux protéines plasmatiques, presque exclusivement à l'albumine sérique, et a un petit volume de distribution d'environ 14 litres chez l'adulte.
Biotransformation
La glucuronidation est la principale voie métabolique du déférasirox, suivie d'une excrétion biliaire. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin et une réabsorption ultérieure (recirculation entérohépatique) sont susceptibles de se produire : dans une étude chez des volontaires sains, l'administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entraîné une diminution de 45 % de l'exposition au déférasirox (ASC).
Le déférasirox est principalement glucuronidé via l'UGT1A1 et dans une moindre mesure l'UGT1A3. Le métabolisme (oxydatif) catalysé par le CYP450 du déférasirox semble être mineur chez l'homme (environ 8 %). In vitro aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l'hydroxyurée n'a été observée.
Élimination
Le déférasirox et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (84 % de la dose). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose) La demi-vie d'élimination moyenne (t1/2) varie de 8 à 16 heures. Les transporteurs MRP2 et MXR (BCRP) sont impliqués dans l'excrétion biliaire du déférasirox.
Linéarité / Non-linéarité
Dans des conditions d'équilibre, la Cmax et l'ASC0-24h du déférasirox augmentent approximativement linéairement avec la dose.Avec des doses multiples, l'exposition augmente d'un facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3.
Caractéristiques des patients
Patients pédiatriques
L'exposition globale des adolescents (12 à ≤17 ans) et des enfants (2 à
Sexe
Les femmes ont une clairance apparente du déférasirox légèrement inférieure (17,5 %) à celle des hommes. Comme la posologie est ajustée sur une base individuelle en fonction de la réponse, cela ne devrait pas avoir de conséquences cliniques.
Patients âgés
La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale ou hépatique
La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. La pharmacocinétique du déférasirox n'est pas affectée par des taux de transaminases hépatiques jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la plage normale.
Dans une étude clinique avec des doses uniques de 20 mg/kg de déférasirox, l'exposition moyenne a augmenté de 16 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et de 76 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe A) B) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, la C moyenne du déférasirox a augmenté de 22 %. Chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C), l'exposition a été multipliée par 2,8 (voir rubrique 4.2 et 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les patients présentant une surcharge en fer sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité ou potentiel cancérigène. Les principaux résultats étaient la toxicité rénale et l'opacité du cristallin (cataracte). Des preuves similaires ont été observées chez les animaux nouveau-nés et juvéniles. On pense que la toxicité rénale est principalement due à la perte de fer chez les animaux qui n'avaient pas de surcharge en fer auparavant.
Tests de génotoxicité in vitro étaient négatifs (test d'Ames, test d'aberration chromosomique) ou positifs (screen V79). Le déférasirox a provoqué la formation de micronoyaux in vivo dans la moelle osseuse, mais pas dans le foie, chez les rats n'ayant pas reçu une charge de fer à des doses létales. Aucun effet de ce type n'a été observé chez les rats n'ayant pas reçu de charge en fer. Le déférasirox n'était pas cancérigène lorsqu'il a été administré à des rats dans une étude de 2 ans et à des souris hétérozygotes transgéniques p53 +/- dans une étude de 6 mois.
Le potentiel de toxicité pour la reproduction a été évalué chez le rat et le lapin. Le déférasirox n'était pas tératogène, mais a provoqué une augmentation de la fréquence des modifications squelettiques et des mortinaissances chez le rat à des doses élevées qui étaient gravement toxiques pour la mère non surchargée en fer. Le déférasirox n'a causé aucun autre effet sur la fertilité ou la reproduction.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Lactose monohydraté
Crospovidone type A
La cellulose microcristalline
povidone
Laurylsulfate de sodium
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
06.2 Incompatibilité
La dispersion dans les boissons gazeuses ou le lait n'est pas recommandée en raison de la formation de mousse et de la lente dispersion, respectivement. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou avalés entiers.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées PVC / PE / PVDC / Aluminium.
Boîtes contenant 28, 84 ou 252 comprimés dispersibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Parc d'activités de Frimley
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/06/356/001
037421017
UE / 1/06/356/002
037421029
UE / 1/06/356/007
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28.08.2006
Date du dernier renouvellement : 28.08.2011
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE juillet 2015
