Ingrédients actifs : Dipyridamole, Acide acétylsalicylique
AGGRENOX 200 mg + 25 mg gélules à libération modifiée
Indications Pourquoi utiliser Aggrenox ? Pourquoi est-ce?
CATÉGORIE PHARMACOTHERAPEUTIQUE
Antithrombotiques, agents antiplaquettaires - association dipyridamole/acide acétylsalicylique.
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients ayant déjà subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral ischémique complet dû à une thrombose (prévention secondaire).
Contre-indications Quand Aggrenox ne doit pas être utilisé
- Hypersensibilité aux substances actives (dipyridamole et acide acétylsalicylique), aux salicylates ou à l'un des excipients.
- Patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal actif ou des troubles de la coagulation.
- Grossesse et allaitement : AGGRENOX est généralement contre-indiqué au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse et pendant l'allaitement ; contre-indiqué au troisième trimestre (voir également « Mises en garde spéciales »).
- L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de seize ans.
- En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, l'administration d'AGGRENOX doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/min) ou hépatique.
En cas d'affections héréditaires rares pouvant être incompatibles avec un excipient du médicament, celui-ci est contre-indiqué.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aggrenox
Avertissements relatifs à l'acide acétylsalicylique
En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, AGGRENOX doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'asthme, de rhinite allergique, de polypes nasaux, de douleurs gastriques ou duodénales chroniques ou récurrentes, d'insuffisance rénale ou hépatique ou de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Avant d'initier un traitement par AGGRENOX, il faut s'assurer que le patient n'a pas déjà présenté de réactions d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Pathologies cardiovasculaires
Entre autres propriétés, le dipyridamole a une action vasodilatatrice. Le dipyridamole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie coronarienne sévère, notamment un angor instable ou un infarctus du myocarde récent, une obstruction de l'éjection ventriculaire ou une instabilité hémodynamique (par exemple, une insuffisance cardiaque congestive).
Myasthénie grave
Chez les patients atteints de myasthénie grave, une modification du schéma thérapeutique peut être nécessaire si la posologie du dipyridamole est modifiée (voir « Interactions »).
La dose d'acide acétylsalicylique présente dans AGGRENOX n'a pas été étudiée dans la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde.
Enfants et adolescents
Il existe une association possible entre l'acide acétylsalicylique et le syndrome de Reye lorsqu'il est administré à des enfants. AGGRENOX ne doit donc pas être utilisé chez les enfants et adolescents présentant des états fébriles ou des infections virales avec ou sans fièvre, en raison du risque de syndrome de Reye. maladie rare, qui affecte le cerveau et le foie, et peut être mortelle.
personnes agées
Les personnes de plus de 70 ans, en particulier en présence de traitements concomitants, ne doivent utiliser ce médicament qu'après avoir consulté un médecin.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Aggrenox
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez récemment pris tout autre médicament, même sans ordonnance.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) / Corticoïdes / Alcool
Les effets secondaires gastro-intestinaux sont accrus lorsque l'acide acétylsalicylique est administré en association avec des AINS, des corticostéroïdes ou une consommation chronique d'alcool.
L'association du dipyridamole à l'acide acétylsalicylique n'augmente pas l'incidence des saignements.
L'administration concomitante d'ibuprofène, mais certainement pas celle d'autres AINS ou de paracétamol, peut limiter les effets cardiovasculaires bénéfiques de l'aspirine chez les patients à risque cardiovasculaire accru.
Substances qui affectent la coagulation du sang
Lorsque le dipyridamole est utilisé en association avec toute autre substance affectant la coagulation, telle que les anticoagulants et les antiplaquettaires, les précautions, mises en garde et tolérabilité décrites dans les notices de ces médicaments doivent être prises en compte.
Il a été démontré que l'acide acétylsalicylique augmente le risque de saignement lorsqu'il est administré avec des médicaments anticoagulants, des médicaments antiplaquettaires, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou de l'anagrélide.
Lorsque le dipyridamole est administré avec la warfarine, les saignements ne sont pas plus fréquents ni plus intenses que ceux observés avec la warfarine seule.
Anticonvulsivants
Il a été démontré que l'acide acétylsalicylique augmentait l'effet de l'acide valproïque et de la phénytoïne, augmentant le risque d'effets secondaires.
Adénosine
Le dipyridamole augmente les taux sanguins et les effets cardiovasculaires de l'adénosine. Par conséquent, l'opportunité d'un réajustement de la posologie de l'adénosine doit être envisagée.
Antihypertenseurs
Le dipyridamole peut augmenter l'effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs.
Inhibiteurs de la cholinestérase
Le dipyridamole peut contrecarrer l'effet anticholinestérase des médicaments inhibiteurs de la cholinestérase et potentiellement aggraver les cas de myasthénie grave.
Hypoglycémiants / Méthotrexate
L'effet des médicaments hypoglycémiants et la toxicité du méthotrexate peuvent être renforcés par l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique.
Spironolactone / Agents uricosuriques
L'acide acétylsalicylique peut diminuer l'effet natriurétique de la spironolactone et peut inhiber l'effet des médicaments uricosuriques (tels que le probénécide, la sulfinpyrazone).
L'effet du traitement peut être modifié si l'acide acétylsalicylique est pris en même temps que d'autres médicaments tels que :
- anticoagulants (par exemple warfarine);
- médicaments anti-rejet (par exemple ciclosporine, tacrolimus);
- antihypertenseurs (par exemple diurétiques et inhibiteurs de l'ECA);
- analgésiques et anti-inflammatoires (par exemple stéroïdes, AINS);
- médicaments contre la goutte (probénécide);
- médicaments contre le cancer et la polyarthrite rhumatoïde (méthotrexate).
Avant d'utiliser l'acide acétylsalicylique, informez votre médecin si vous prenez d'autres médicaments (y compris l'automédication).
Avertissements Il est important de savoir que :
Saignement
En raison du risque hémorragique, comme avec les autres agents antiplaquettaires, AGGRENOX doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique accru, ils doivent être suivis de près pour tout signe de saignement, y compris un saignement occulte (voir « Interactions »).
Les patients prenant des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque de saignement, tels que les anticoagulants, les agents antiplaquettaires, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), l'anagrélide doivent être traités avec prudence (voir « Interactions »).
Troubles biliaires
Un petit nombre de cas ont été rapportés dans lesquels du dipyridamole non conjugué a été incorporé dans des calculs biliaires en quantités variables (jusqu'à 70 % du poids sec du calcul). Ces patients étaient tous âgés, avaient présenté une angiocholite ascendante et avaient été traités par dipyridamole par voie orale pendant plusieurs années. Il n'a pas été démontré que le dipyridamole était le déclencheur de calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la déglucuronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.
Maux de tête ou migraine
Les maux de tête ou les migraines qui peuvent survenir en particulier au début du traitement par AGGRENOX ne doivent pas être traités par des doses analgésiques d'acide acétylsalicylique.
Test d'effort avec dipyridamole intraveineux
L'expérience clinique suggère que les patients traités par dipyridamole par voie orale qui doivent également subir un test d'effort médicamenteux avec du dipyridamole par voie intraveineuse doivent arrêter le traitement par voie orale avec des médicaments contenant du dipyridamole 24 heures avant d'être traités par du dipyridamole par voie intraveineuse. avec du dipyridamole intraveineux peut altérer la sensibilité du test.
Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Grossesse
Les preuves sont insuffisantes sur l'innocuité du dipyridamole et de l'acide acétylsalicylique à faible dose pendant la grossesse. Par conséquent, AGGRENOX ne doit être administré au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse que s'il est considéré comme essentiel par le médecin en termes de bénéfices attendus par rapport aux risques potentiels. De plus, AGGRENOX ne doit pas être administré au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir « Contre-indications »).
L'heure du repas
Le dipyridamole et les salicylates sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, AGGRENOX ne doit être administré chez la femme qui allaite qu'en cas de stricte nécessité.
La fertilité
Aucune étude sur les effets du médicament sur la fertilité humaine n'a été réalisée.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'effet du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
Cependant, des symptômes tels que des étourdissements et de la confusion ont été rapportés dans les essais cliniques (voir « Effets secondaires »). Il est donc conseillé aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines.
Si les patients présentent de tels symptômes, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Informations importantes concernant certains composants d'AGGRENOX
AGGRENOX contient du lactose et du saccharose. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Aggrenox : Posologie
Pour administration orale. La dose recommandée est de 1 gélule deux fois par jour, généralement 1 le matin et 1 le soir, de préférence au cours des repas.
Les gélules doivent être avalées entières sans mâcher.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation d'AGGRENOX, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Aggrenox
En cas d'ingestion accidentelle / prise d'une dose excessive d'AGGRENOX, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Symptômes
Compte tenu du rapport posologique du dipyridamole à l'acide acétylsalicylique, le surdosage est dominé par les signes et symptômes du dipyridamole.
En raison du petit nombre de cas rapportés, l'expérience de surdosage avec le dipyridamole est limitée. Des symptômes tels que sensations de chaleur, bouffées vasomotrices, transpiration, agitation, sensations de faiblesse, vertiges et douleurs angineuses sont attendus. Une baisse de la pression artérielle et une tachycardie peuvent être observées.
Les signes et symptômes d'un surdosage aigu modéré d'acide acétylsalicylique sont : hyperventilation, bourdonnements, nausées, vomissements, troubles de la vision et de l'audition, vertiges et confusion.Délire, tremblements, dyspnée, sueurs, peuvent être observés en cas d'intoxication grave, saignements, déshydratation, troubles dans l'équilibre acido-basique et dans la composition électrolytique du sang, l'hypothermie et le coma. Des étourdissements et des bourdonnements d'oreilles peuvent être un symptôme de surdosage, en particulier chez les patients âgés.
Thérapie
Un traitement symptomatique est recommandé. Un lavage gastrique doit être envisagé. L'administration de dérivés de la xanthine (par exemple, l'aminophylline) peut contrecarrer les effets hémodynamiques d'un surdosage en dipyridamole. En raison de sa large distribution tissulaire et de son élimination hépatique prédominante, le dipyridamole est difficilement disponible pour une élimination accélérée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation d'AGGRENOX, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Aggrenox
Comme tous les médicaments, AGGRENOX est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets indésirables d'AGGRENOX classés par classes systémiques-organiques :
Troubles du système sanguin et lymphatique
Thrombocytopénie (numération plaquettaire réduite), anémie, anémie ferriprive due à une hémorragie gastro-intestinale occulte.
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité incluant éruption cutanée, urticaire, bronchospasme sévère et œdème de Quincke.
Troubles du système nerveux
Hémorragie intracrânienne, vertiges, céphalées, voire migraine (surtout en début de traitement).
Troubles oculaires
Hémorragie de l'oeil.
Pathologies cardiaques
Tachycardie, aggravation des symptômes de la maladie coronarienne, syncope.
Pathologies vasculaires
Hypotension, bouffées de chaleur.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Épistaxis.
Problèmes gastro-intestinaux
Vomissements, nausées, diarrhée, dyspepsie, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite érosive, hémorragie gastro-intestinale, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Saignements cutanés, y compris contusions, ecchymoses et hématomes.
Troubles du système musculo-squelettique, tissu conjonctif
Myalgie.
Tests diagnostiques
Temps de saignement prolongé.
Blessures, intoxications et complications liées aux procédures
Hémorragie post-opératoire, hémorragie procédurale.
D'autres effets indésirables connus pour les ingrédients actifs individuels sont les suivants, ils sont également considérés comme étant destinés à AGGRENOX.
Dipyridamole :
Les effets secondaires supplémentaires rapportés avec le dipyridamole seul sont les suivants :
Il a été rapporté que le dipyridamole était incorporé dans les calculs biliaires.
L'acide acétylsalicylique:
Les effets secondaires supplémentaires rapportés avec l'acide acétylsalicylique seul sont les suivants :
Troubles du système sanguin et lymphatique
Coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie.
Troubles du système immunitaire
Réactions anaphylactiques (en particulier chez les patients asthmatiques).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie (enfants), hyperglycémie, soif, déshydratation, hyperkaliémie, acidose métabolique, alcalose respiratoire.
Troubles psychiatriques
Etat confusionnel.
Troubles du système nerveux
Agitation, œdème cérébral, léthargie, convulsions. Troubles de l'oreille et du labyrinthe Acouphènes, surdité.
Pathologies cardiaques
Arythmie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dyspnée, saignement gingival, œdème laryngé, hyperventilation, œdème pulmonaire, tachypnée.
Problèmes gastro-intestinaux
Ulcère gastrique perforé, ulcère duodénal perforé, méléna, hématémèse, pancréatite.
Troubles hépatobiliaires
Hépatite, syndrome de Reye.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Érythème polymorphe.
Troubles du système musculo-squelettique, tissu conjonctif
Rhabdomyolyse.
Troubles rénaux et urinaires
Insuffisance rénale, néphrite interstitielle, nécrose papillaire rénale, protéinurie.
Conditions de grossesse, puerpéralité et périnatales
Grossesse prolongée, accouchement prolongé, nouveau-nés à terme, mortinatalité, hémorragie pendant la grossesse, hémorragie du post-partum.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre, hypothermie.
Tests diagnostiques
Anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de l'acide urique dans le sang (peut entraîner des crises de goutte), allongement du temps de prothrombine.
Le respect des instructions contenues dans la notice réduit le risque d'effets indésirables.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Les effets indésirables peuvent également être signalés directement via le système national de déclaration à l'adresse www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. En signalant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Attention : ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
La date de péremption indiquée fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
A conserver en dessous de 30°C, garder le flacon fermé pour protéger de l'humidité.
GARDER AGGRENOX HORS DE LA PORTÉE ET DE LA VUE DES ENFANTS.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
COMPOSITION
Une capsule contient : Ingrédients actifs : dipyridamole 200 mg ; acide acétylsalicylique 25 mg.
Excipients : acide tartrique, povidone, copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle (1 : 2), talc, gomme arabique, phtalate d'hypromellose, hypromellose, triacétine, diméthicone 350, acide stéarique/palmitique, lactose monohydraté, stéarate d'aluminium, silice colloïdale, amidon de maïs , cellulose microcristalline, saccharose, E 171; gélule (dure) : gélatine, E 171, E 172, eau purifiée.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélules à libération modifiée, dures. Boîtes de : 50, 60 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AGGRENOX 200 MG + 25 MG GÉLULES À LIBÉRATION DURE MODIFIÉE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une gélule contient :
dipyridamole 200 mg
acide acétylsalicylique 25 mg
Excipients à effet notoire : une gélule contient 53 mg de lactose et 11,3 mg de saccharose
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération modifiée, dures.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
AGGRENOX est indiqué pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients ayant déjà subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral ischémique complet dû à une thrombose (prévention secondaire).
04.2 Posologie et mode d'administration
La dose recommandée est d'une gélule deux fois par jour, généralement une fois le matin et une fois le soir, de préférence au cours des repas.
Les gélules doivent être avalées entières sans mâcher.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives, aux salicylates ou à l'un des excipients.
• Patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal actif ou des troubles de la coagulation.
• Grossesse et allaitement : AGGRENOX est généralement contre-indiqué au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse et pendant l'allaitement, contre-indiqué au troisième trimestre (voir rubrique 4.6).
• L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de seize ans.
• En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, l'administration d'AGGRENOX doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/min) ou hépatique (voir également rubrique 5.2).
En cas d'affections héréditaires rares pouvant être incompatibles avec un excipient du médicament, celui-ci est contre-indiqué.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Saignement
En raison du risque de saignement, comme avec d'autres agents antiplaquettaires, AGGRENOX doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement, ils doivent être étroitement surveillés pour tout signe de saignement, y compris un saignement occulte (voir rubrique 4.5).
Les patients prenant des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque de saignement, tels que les anticoagulants, les agents antiplaquettaires, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou l'anagrélide doivent être traités avec prudence (voir rubrique 4.5).
Pathologies cardiovasculaires
Entre autres propriétés, le dipyridamole a une action vasodilatatrice. Le dipyridamole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie coronarienne sévère, notamment un angor instable ou un infarctus du myocarde récent, une obstruction de l'éjection ventriculaire ou une instabilité hémodynamique (par exemple, une insuffisance cardiaque congestive).
La dose d'acide acétylsalicylique présente dans AGGRENOX n'a pas été étudiée dans la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde.
Myasthénie grave
Chez les patients atteints de myasthénie grave, une modification du schéma thérapeutique peut être nécessaire en cas de modification de la posologie du dipyridamole (voir rubrique 4.5).
Troubles biliaires
Un petit nombre de cas ont été rapportés dans lesquels du dipyridamole non conjugué a été incorporé dans des calculs biliaires en quantités variables (jusqu'à 70 % du poids sec du calcul). Ces patients étaient tous âgés, avaient présenté une angiocholite ascendante et avaient été traités par dipyridamole par voie orale pendant plusieurs années. Il n'a pas été démontré que le dipyridamole était le déclencheur de calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la déglucuronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.
Maux de tête ou migraine
Les maux de tête ou les migraines qui peuvent survenir en particulier au début du traitement par AGGRENOX ne doivent pas être traités par des doses analgésiques d'acide acétylsalicylique.
Hypersensibilité
De plus, la prudence est recommandée chez les patients hypersensibles aux AINS.
Avertissements relatifs à l'acide acétylsalicylique
En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, AGGRENOX doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'asthme, de rhinite allergique, de polypes nasaux, de douleurs gastriques ou duodénales chroniques ou récurrentes, d'insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2) ou de déficit en glucose-6-phosphate. déshydrogénase.
Enfants et adolescents
Il existe une association possible entre l'acide acétylsalicylique et le syndrome de Reye lorsqu'il est administré à des enfants. AGGRENOX ne doit donc pas être utilisé chez les enfants et adolescents présentant des états fébriles ou des infections virales avec ou sans fièvre, en raison du risque de syndrome de Reye. maladie rare, qui affecte le cerveau et le foie, et peut être mortelle.
personnes agées
Les personnes de plus de 70 ans, en particulier en présence de traitements concomitants, ne doivent utiliser ce médicament qu'après avoir consulté un médecin.
Test d'effort avec dipyridamole intraveineux
L'expérience clinique suggère que les patients traités par dipyridamole par voie orale qui doivent également subir un test d'effort médicamenteux avec du dipyridamole par voie intraveineuse doivent arrêter le traitement par voie orale avec des médicaments contenant du dipyridamole 24 heures avant d'être traités par du dipyridamole par voie intraveineuse. avec du dipyridamole intraveineux peut altérer la sensibilité du test.
Avertissements relatifs à certains composants d'AGGRENOX
Une gélule contient 53 mg de lactose et 11,3 mg de saccharose, qui constituent 106 mg de lactose et 22,6 mg de saccharose à la dose journalière maximale recommandée : patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose et/ou au galactose, de déficit en lactase ou de glucose- la malabsorption du galactose ou l'insuffisance en sucrase isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) / Corticostéroïdes / Alcool
Les effets secondaires gastro-intestinaux sont accrus lorsque l'acide acétylsalicylique est administré en association avec des AINS, des corticostéroïdes ou une consommation chronique d'alcool.
L'administration concomitante d'ibuprofène, mais certainement pas celle d'autres AINS ou de paracétamol, peut limiter les effets cardiovasculaires bénéfiques de l'aspirine chez les patients à risque cardiovasculaire accru.
Substances qui affectent la coagulation du sang
Lorsque le dipyridamole est utilisé en association avec toute autre substance affectant la coagulation, telle que les anticoagulants et les antiplaquettaires, le profil de sécurité de ces médicaments doit être pris en compte.
Il a été démontré que l'acide acétylsalicylique augmente le risque de saignement lorsqu'il est administré avec des anticoagulants, des médicaments antiplaquettaires, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou de l'anagrélide.
L'association du dipyridamole à l'acide acétylsalicylique n'augmente pas l'incidence des saignements.
Lorsque le dipyridamole est administré avec la warfarine, les saignements ne sont pas plus fréquents ni plus intenses que ceux observés avec la warfarine seule.
Anticonvulsivants
Il a été démontré que l'acide acétylsalicylique augmentait l'effet de l'acide valproïque et de la phénytoïne, augmentant le risque d'effets secondaires.
Adénosine
Le dipyridamole augmente les taux sanguins et les effets cardiovasculaires de l'adénosine. Par conséquent, l'opportunité d'un réajustement de la posologie de l'adénosine doit être envisagée.
Antihypertenseurs
Le dipyridamole peut augmenter l'effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs.
Inhibiteurs de la cholinestérase
Le dipyridamole peut neutraliser l'effet anticholinestérase des médicaments inhibiteurs de la cholinestérase et peut potentiellement aggraver les cas de myasthénie grave (voir rubrique 4.4).
Hypoglycémiants / Méthotrexate
L'effet des médicaments hypoglycémiants et la toxicité du méthotrexate peuvent être renforcés par l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique.
Spironolactone / Agents uricosuriques
L'acide acétylsalicylique peut diminuer l'effet natriurétique de la spironolactone et peut inhiber l'effet des médicaments uricosuriques (tels que le probénécide, la sulfinpyrazone).
Les données expérimentales indiquent que l'ibuprofène peut inhiber les effets de l'acide acétylsalicylique à faible dose sur l'agrégation plaquettaire lorsque les médicaments sont administrés de manière concomitante.Cependant, les données limitées et les incertitudes relatives à leur application à la situation clinique ne permettent pas de tirer des conclusions définitives pour la poursuite de l'utilisation de ibuprofène ; il ne semble pas y avoir d'effet cliniquement significatif de l'utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir rubrique 5.1).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Bien que les études précliniques n'aient montré aucun risque pour la santé (voir rubrique 5.3), les preuves de la sécurité du dipyridamole et de l'acide acétylsalicylique à faible dose pendant la grossesse sont insuffisantes. Par conséquent, AGGRENOX ne doit être administré au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse que s'il est considéré comme essentiel par le médecin en termes de bénéfices attendus par rapport aux risques potentiels.
AGGRENOX est également contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.
L'heure du repas
Le dipyridamole et les salicylates sont excrétés dans le lait maternel (voir rubriques 5.2 et 5.3).
Par conséquent, chez les femmes qui allaitent, AGGRENOX ne doit être administré qu'en cas de stricte nécessité.
La fertilité
Aucune étude sur les effets du médicament sur la fertilité humaine n'a été réalisée. Dans les études précliniques avec le dipyridamole ou l'acide acétylsalicylique, aucune altération de la fertilité n'a été observée (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'effet du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
Cependant, les patients doivent être informés que des symptômes tels que des étourdissements et de la confusion ont été rapportés dans les essais cliniques. Par conséquent, la prudence doit être recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
Si les patients présentent de tels symptômes, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les résultats de deux études à grande échelle (ESPS-2, PRoFESS) dans lesquelles un total de 26 934 patients ont été inclus, dont 11 831 ont été affectés au groupe de traitement AGGRENOX, ont été utilisés pour définir le profil de sécurité d'AGGRENOX. Ces données ont été intégrées à la vaste expérience post-commercialisation d'AGGRENOX.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les maux de tête, les étourdissements et les événements gastro-intestinaux tels que la dyspepsie, la diarrhée, les nausées et les douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus importants associés à l'utilisation d'AGGRENOX ont été des événements hémorragiques.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'AGGRENOX dans les études ESPS-2 et PRoFESS et à la suite de notifications spontanées.
1 Effets indésirables connus du dipyridamole seul
2 Effets indésirables connus de l'acide acétylsalicylique en monothérapie
Description des effets indésirables sélectionnés
Les effets indésirables graves les plus importants associés à l'utilisation d'AGGRENOX étaient les événements hémorragiques. Les données des études ESPS-2 et PRoFESS ont été évaluées pour les événements hémorragiques, y compris les saignements majeurs. Les événements hémorragiques ont été classés tels que tout saignement, saignement sévère, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastro-intestinale :
Dans l'étude contrôlée ESPS-2, 1 650 patients ont été traités dans le groupe AGGRENOX (100 %) et 1 649 dans le groupe placebo (100 %). La durée moyenne de traitement était de 1,4 an. L'incidence globale des saignements a été de 8,7% dans le groupe AGGRENOX et de 4,5% dans le groupe placebo. L'incidence des hémorragies sévères était respectivement de 1,6 % et 0,4 %. L'incidence des saignements intracrâniens était de 0,6 % et 0,4 %, respectivement, tandis que l'incidence des saignements gastro-intestinaux était de 4,3 % et 2,6 %, respectivement.
Dans l'étude PRoFESS, 10 055 patients ont été traités dans le groupe AGGRENOX (100%). La durée moyenne de traitement était de 1,9 ans. L'incidence globale des hémorragies était de 5,3 %. L'incidence des hémorragies graves était de 3,3 %. L'incidence des hémorragies intracrâniennes était de 1,2 % (y compris les hémorragies intraoculaires (0, 2 %)), tandis que l'incidence des hémorragies gastro-intestinales était de 1,9 %.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Symptômes
Compte tenu du rapport posologique du dipyridamole à l'acide acétylsalicylique, le surdosage est dominé par les signes et symptômes du dipyridamole.
En raison du petit nombre de cas rapportés, l'expérience de surdosage avec le dipyridamole est limitée. Des symptômes tels que sensation de chaleur, bouffées vasomotrices, transpiration, agitation, sensation de faiblesse, vertiges et douleurs angineuses sont attendus. Une baisse de la pression artérielle et une tachycardie peuvent être observées.
Les signes et symptômes d'une surdose aiguë modeste d'acide acétylsalicylique sont une hyperventilation, des bourdonnements, des nausées, des vomissements, des troubles de la vision et de l'audition, des étourdissements et de la confusion.
En cas d'intoxication grave, des troubles de l'équilibre acido-basique et de la composition électrolytique du sang, de l'hypothermie et du coma peuvent être observés en cas d'intoxication grave, de délire, de tremblements, de dyspnée, de sueurs, de saignements, de déshydratation, de troubles de l'équilibre acido-basique et de la composition électrolytique du sang.
Des étourdissements et des bourdonnements d'oreilles peuvent être un symptôme de surdosage, en particulier chez les patients âgés.
Thérapie
Un traitement symptomatique est recommandé. Un lavage gastrique doit être envisagé. L'administration de dérivés de la xanthine (par exemple : aminophylline) peut contrecarrer les effets hémodynamiques d'un surdosage en dipyridamole. En raison de sa large distribution tissulaire et de son élimination hépatique prédominante, le dipyridamole est difficilement disponible pour une élimination accélérée.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, antiplaquettaires ; Code ATC : B01AC.
L'action antithrombotique de l'association acide acétylsalicylique / dipyridamole repose sur les différents mécanismes biochimiques impliqués.
L "acide acétylsalicylique inactive de manière irréversible l'enzyme cyclo-oxygénase dans les plaquettes, empêchant ainsi la production de thromboxane A2, un puissant inducteur de l'agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction.
Les dipyridamole inhibe l'absorption d'adénosine dans les érythrocytes, les plaquettes et les cellules endothéliales in vitro et in vivo; l'inhibition est d'environ 80 % au maximum et se produit en fonction de la dose aux concentrations thérapeutiques (0,5 - 2 mcg/ml). Par conséquent, il y a une augmentation de la concentration locale d'adénosine qui agit sur le récepteur A2 des plaquettes, stimulant l'adénylcyclase plaquettaire et augmentant ainsi les niveaux d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans les plaquettes.
Par conséquent, l'agrégation plaquettaire est inhibée en réponse à divers stimuli tels que le facteur d'activation plaquettaire (PAF), le collagène et l'adénosine diphosphate (ADP). Une agrégation plaquettaire réduite réduit la consommation de plaquettes à des niveaux normaux. De plus, l'adénosine a un effet vasodilatateur et c'est un des mécanismes par lesquels le dipyridamole produit une vasodilatation.
Chez les patients victimes d'un AVC, il a été démontré que le dipyridamole réduit la densité des protéines prothrombotiques de surface (PAR-1 : récepteur de la thrombine) présentes sur les plaquettes ainsi que les niveaux de protéine c-réactive (CRP) et de facteur de von Willebrand (vWF). . Des recherches in vitro ont montré que le dipyridamole inhibe sélectivement les cytokines inflammatoires (MCP-1 et MMP-9) résultant de l'interaction plaquettes-monocytes.
Pharmacodynamique
Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans divers tissus.
Alors que l'inhibition de l'AMPc-PDE est faible, les niveaux thérapeutiques de dipyridamole inhibent la guanosine monophosphate-PDE cyclique (GMPc-PDE), augmentant ainsi "l'augmentation de la GMPc produite par" l'EDRF (facteur relaxant dérivé de l'endothélium ", identifié comme l'oxyde nitrique (NO )).
Le dipyridamole augmente la libération d'activateur tissulaire du plasminogène par les cellules endothéliales microvasculaires et il a été démontré qu'il augmente les propriétés antithrombotiques des cellules endothéliales sur la formation de thrombus sur la matrice sous-endothéliale adjacente d'une manière dose-dépendante. Le dipyridamole est un puissant nettoyant des radicaux oxy et peroxy.
Le dipyridamole stimule également la biosynthèse et la libération de prostacycline par l'endothélium et réduit la thrombogénicité des structures sous-endothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur 13-HODE (acide 13-hydroxyoctadécadiénoïque).
Alors que l'acide acétylsalicylique n'inhibe que l'agrégation plaquettaire, le dipyridamole inhibe également l'activation et l'adhésion plaquettaires. Par conséquent, les effets antithrombotiques de l'acide acétylsalicylique et du dipyridamole sont additifs.
Etudes cliniques
AGGRENOX a été étudié dans une étude de 24 mois, en double aveugle, contrôlée contre placebo (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2) dans laquelle 6 602 patients ont eu un AVC ischémique ou un accident ischémique transitoire (AIT) dans les trois mois précédant le recrutement.
Les patients ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement : AGGRENOX (AAS/dipyridamole à libération prolongée) 25 mg/200 mg ; dipyridamole à libération prolongée (ER-DP) 200 mg seul; AAS 25 mg seul ou placebo. Les patients ont reçu une capsule deux fois par jour (matin et soir).
Les évaluations de l'efficacité comprenaient des analyses des accidents vasculaires cérébraux (mortels ou non mortels) et des décès (toutes causes confondues) par un groupe de morbidité et de mortalité en aveugle. AGGRENOX dans ESPS-2 a réduit le risque d'AVC de 23,1 % par rapport à l'AAS 50 mg/jour seul (p = 0,006) et a réduit le risque d'AVC de 24,7 % par rapport au dipyridamole à libération prolongée à 400 mg/jour seul (p = 0,002 ). AGGRENOX a réduit le risque d'AVC de 37 % par rapport au placebo (p
Les résultats de l'étude ESPS-2 sont étayés par l'étude de l'essai européen/australasien de prévention des accidents vasculaires cérébraux dans l'ischémie réversible (ESPRIT) qui a étudié un traitement combiné de dipyridamole 400 mg par jour (83% des patients traités avec une formulation de libération de dipyridamole) et 30-325 mg d'AAS par jour. Un total de 2 739 patients ayant eu un AVC ischémique artériel ont été inclus, 1 376 dans le bras AAS seul et 1 363 dans le bras AAS plus dipyridamole. Le critère de jugement principal était la combinaison de décès de toutes causes vasculaires, d'accident vasculaire cérébral non mortel, d'infarctus du myocarde non mortel ou de complications d'une hémorragie majeure. Les patients du groupe AAS plus dipyridamole ont présenté une réduction du risque de 20 % (p
PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes) est une étude à groupes parallèles, randomisée, internationale, à double insu, à double placebo, contrôlée par actif et contrôlée par placebo avec un plan factoriel 2x2 comparant AGGRENOX au clopidogrel et le telmisartan au placebo. dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients ayant déjà subi un accident vasculaire cérébral ischémique d'origine non cardio-embolique.
Au total, 20 332 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par AGGRENOX (n = 10 181) ou clopidogrel (n = 10 151). Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'à la première récidive d'un AVC.
L'incidence du critère d'évaluation principal était similaire dans les deux groupes de traitement (9,0 % pour AGGRENOX versus 8,8 % pour le clopidogrel ; HR 1,01, IC à 95 % 0,92 - 1,11).Aucune différence significative entre les groupes de traitement AGGRENOX et clopidogrel n'a été trouvée pour plusieurs autres critères d'évaluation pré-spécifiés importants, y compris le critère composite d'AVC récurrent, d'infarctus du myocarde ou de décès de causes vasculaires (13,1 % dans les deux groupes de traitement ; HR 0,99, 95 % IC 0,92 - 1,07) et le critère composite d'AVC récurrent ou d'événement hémorragique majeur (11,7 % pour AGGRENOX versus 11,4 % pour le clopidogrel ; HR 1,03, IC à 95 % 0,95 - 1,11).
Le résultat fonctionnel neurologique 3 mois après un AVC récurrent a été évalué par l'échelle de Rankin modifiée (mRS) et aucune différence significative dans la distribution de la mRS n'a été observée entre AGGRENOX et le clopidogrel (p = 0,3073 d'après le test de Cochran-Armitage par tendance linéaire).
Les données expérimentales indiquent que l'ibuprofène peut inhiber les effets de l'acide acétylsalicylique à faible dose sur l'agrégation plaquettaire lorsque les médicaments sont administrés de manière concomitante.Dans une étude, après l'administration d'une dose unique de 400 mg d'ibuprofène, prise dans les 8 heures avant ou 30 minutes après l'administration d'acide acétylsalicylique (81 mg), il y avait une diminution de l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane et l'agrégation plaquettaire. Cependant, les données limitées et les incertitudes liées à leur application à la situation clinique ne permettent pas de tirer des conclusions définitives pour la poursuite de l'utilisation de l'ibuprofène ; il ne semble pas y avoir d'effet cliniquement pertinent de l'utilisation occasionnelle d'ibuprofène.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Il n'y a pas d'interaction significative entre les pastilles de dipyridamole à libération prolongée et l'acide acétylsalicylique. Par conséquent, la pharmacocinétique d'AGGRENOX est liée à la pharmacocinétique individuelle des deux composants.
Dipyridamole
(La plupart des données se réfèrent à des volontaires sains).
La dose - linéarité a été observée avec le dipyridamole à toutes les doses utilisées dans le traitement.
Les gélules à libération modifiée contenant du dipyridamole formulées en pastilles ont été développées pour un traitement de longue durée. La solubilité pH-dépendante du dipyridamole, qui empêche la dissolution dans le tractus gastro-intestinal inférieur (où les formulations à libération prolongée n'ont pas encore libéré l'ingrédient actif) a été surmontée par l'association avec l'acide tartrique ; l'effet retard est obtenu avec une membrane de diffusion qui est pulvérisée sur les pastilles.
Plusieurs études cinétiques à l'état d'équilibre démontrent que tous les paramètres pharmacocinétiques appropriés pour caractériser les propriétés de la préparation à libération modifiée sont équivalents ou quelque peu améliorés avec les gélules de dipyridamole à libération modifiée administrées deux fois par jour par rapport au dipyridamole trois comprimés/quatre fois par jour. La biodisponibilité est légèrement plus élevée, les concentrations maximales sont similaires, les concentrations en aval sont considérablement plus élevées et la fluctuation pic/creux est faible.
Absorption
La biodisponibilité absolue est d'environ 70 %. Étant donné que l'effet de premier passage élimine environ 1/3 de la dose administrée, on peut supposer que l'absorption du dipyridamole est presque complète après l'administration d'AGGRENOX.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 à 3 heures après l'administration de 400 mg d'AGGRENOX (200 mg deux fois par jour). Les concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre sont de 1,98 mcg/ml (plage de 1,01 à 3,99 mcg/ml) et les concentrations minimales sont de 0,53 mcg/ml (plage de 0,18 à 1,01 mcg/ml).
Les aliments n'ont pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du dipyridamole dans AGGRENOX.
Distribution
En raison de sa lipophilie élevée, log P 3,92 (n-octanol / 0,1 n, NaOH), le dipyridamole est distribué dans de nombreux organes. Chez l'animal, le dipyridamole est préférentiellement distribué dans le foie, puis dans les poumons, les reins, la rate et le cœur.
La phase de distribution rapide observée avec l'administration intraveineuse ne peut pas être observée après l'administration orale.
Le volume apparent de distribution du compartiment central (Vc) est d'environ 5 l (similaire au volume plasmatique). Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 100 l et reflète la distribution aux différents compartiments.
Le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de manière significative.
Le transfert placentaire du dipyridamole est très faible. Chez une femme, environ un dix-septième de la concentration plasmatique était détectable dans le lait maternel.
La liaison protéique du dipyridamole est d'environ 97 à 99 % et se produit principalement avec l'alpha 1-glycoprotéine acide et l'albumine.
Biotransformation
Le métabolisme du dipyridamole se produit dans le foie. Le dipyridamole est métabolisé principalement par conjugaison avec l'acide glucuronique pour former principalement un monoglycuronide et seulement de petites quantités de diglicuronide.Dans le plasma, environ 80 % de la quantité totale est constituée du composé d'origine et 20 % de la quantité totale est constituée de monoglicuronide. .
L'activité pharmacodynamique des glucuronides du dipyridamole est considérablement inférieure à celle du dipyridamole.
Élimination
La demi-vie dominante après administration orale est d'environ 40 minutes, ainsi qu'après administration intraveineuse.
L'excrétion rénale du composé d'origine est négligeable (fèces via la bile, avec quelques traces de recirculation entérohépatique.
La clairance totale est d'environ 250 ml/min et le temps de séjour moyen est d'environ 11 heures (résultant d'un temps de séjour moyen intrinsèque d'environ 6,4 heures et d'un temps d'absorption moyen de 4,6 heures).
Comme pour l'administration intraveineuse, une demi-vie d'élimination terminale prolongée d'environ 13 heures a été observée.
Cette phase terminale d'élimination est d'importance relativement mineure car elle représente une faible proportion de l'ASC totale, comme en témoigne le fait que l'état d'équilibre est atteint en deux jours avec un régime de deux doses quotidiennes de gélules à libération modifiée.
Il n'y a pas eu d'accumulation significative de médicament après administration répétée.
Cinétique chez les personnes âgées
Les concentrations plasmatiques (déterminées en tant qu'ASC) chez les personnes âgées (> 65 ans) étaient environ 50 % plus élevées après un traitement par comprimés et environ 30 % après un traitement par AGGRENOX par rapport aux sujets plus jeunes (
Des augmentations similaires des concentrations plasmatiques chez les patients âgés ont été observées dans l'étude ESPS-2 pour Persantin, gélules à libération modifiée, ainsi que pour AGGRENOX.
Cinétique chez les patients insuffisants rénaux
L'excrétion rénale étant très faible (5 %), aucune modification de la pharmacocinétique n'est attendue en cas d'insuffisance rénale. Dans l'étude ESPS-2, chez les patients ayant une clairance de la créatinine allant de 15 ml/min à > 100 ml/min, aucune altération de la pharmacocinétique du dipyridamole ou de son glucuronide métabolique si les données étaient corrigées des différences d'âge.
Cinétique chez les patients insuffisants hépatiques
Les patients présentant une insuffisance hépatique ne présentent aucune modification des concentrations plasmatiques de dipyridamole, mais une augmentation des glucuronides (inactifs sur le plan pharmacodynamique). Il est suggéré que le dipyridamole soit administré sans restriction, tant qu'il n'y a pas de preuve clinique d'insuffisance hépatique.
L'acide acétylsalicylique
Absorption
Après administration orale, l'acide acétylsalicylique est rapidement et complètement absorbé dans l'estomac et les intestins. Environ 30 % de la dose d'acide acétylsalicylique est hydrolysée de manière présystématique en acide salicylique.
Les concentrations plasmatiques maximales après une dose de 50 mg d'acide acétylsalicylique contenu dans AGGRENOX (25 mg administrés deux fois par jour) sont atteintes après 30 minutes de chaque dose, et les concentrations maximales à l'état d'équilibre sont d'environ 360 ng/ml pour l'acide acétylsalicylique. les concentrations plasmatiques d'acide salicylique sont atteintes après 60-90 minutes et s'élèvent à environ 1 100 ng/ml.
Les aliments n'exercent pas d'effet significatif sur la pharmacodynamique de l'acide acétylsalicylique contenu dans AGGRENOX.
Distribution
L'acide acétylsalicylique est rapidement converti en salicylate mais est la forme prédominante du médicament dans le plasma pendant les 20 premières minutes après l'administration orale.
Les concentrations plasmatiques d'acide acétylsalicylique diminuent rapidement avec une demi-vie d'environ 15 minutes. Son principal métabolite, l'acide salicylique, est fortement lié aux protéines plasmatiques et sa liaison est dépendante de la concentration (non linéaire). À de faibles concentrations (système nerveux central, lait maternel et tissus fœtaux.
Biotransformation
L'acide acétylsalicylique est rapidement métabolisé par des estérases non spécifiques en acide salicylique.
L'acide salicylique est métabolisé en acide salicylurique, glucuronide salicyl-phénolique, glucuronide acyl-salicylique et, dans une moindre mesure, en acide gentisique et acide gentisurique. -Cinétique de Menten, les autres voies métaboliques sont des processus de premier ordre.
Élimination
L'acide acétylsalicylique a une demi-vie d'élimination de 15 à 20 minutes dans le plasma ; le principal métabolite, l'acide salicylique, a une demi-vie d'élimination de 2 à 3 heures à faibles doses (par exemple 325 mg), qui peut atteindre 30 heures à des doses plus élevées en raison de la non-linéarité du métabolisme et de la liaison aux protéines plasmatiques.
Plus de 90 % de l'acide acétylsalicylique est éliminé sous forme de métabolites par le rein.
La proportion d'acide salicylique éliminé sous forme inchangée dans l'urine augmente avec l'augmentation de la dose et la clairance rénale du salicylate total augmente également avec l'augmentation du pH de l'urine.
Cinétique chez les patients insuffisants rénaux
L'administration d'acide acétylsalicylique doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/min).
Une augmentation des concentrations plasmatiques totales et de la fraction libre de l'acide salicylique a été rapportée.
Cinétique chez les patients insuffisants hépatiques
L'administration d'acide acétylsalicylique doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une augmentation de la fraction non liée de l'acide salicylique a été rapportée.
05.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à dose unique après administration orale de l'association de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique, une toxicité aiguë a été associée à plusieurs grammes par kg chez les rongeurs et à 900 mg/kg chez les chiens.
Ceci correspond à la quantité d'acide acétylsalicylique contenue dans le mélange. La quantité de dipyridamole ne s'est pas avérée avoir d'effet supplémentaire ou synergique, quel que soit le rapport réel (dipyridamole : acide acétylsalicylique = 1 : 0,125 ou 1 : 4 à 1 : 6).L'insuffisance cardiovasculaire est considérée comme une cause de décès.
Dans des études de toxicité à doses répétées avec un rapport dipyridamole:acide acétylsalicylique de 1: 4 à 1: 5 pendant jusqu'à 6 mois, jusqu'à 400 mg/kg ont été administrés à des rats et des chiens. Les rats ont toléré ces doses sans signe évident d'intoxication.
Des doses de 200 mg/kg et plus se sont avérées toxiques pour les chiens, provoquant des modifications gastro-intestinales provoquées par une part de 320 mg/kg d'acide acétylsalicylique et des troubles myocardiques et endocardiques et une néphrite provoquée par une part de 40 mg/kg de dipyridamole . Des changements comparables ont également été trouvés avec les composants individuels à des doses similaires. On peut donc dire que l'association n'a produit aucun signe indiquant des effets toxiques supplémentaires ou accrus.
Des études de tératogénicité ont été menées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à la maternotoxicité avec un rapport dipyridamole/acide acétylsalicylique de 1 : 5,4. Parallèlement au groupe traité avec la dose maximale, un autre groupe a été traité avec de l'aspirine seule, à la dose correspondante. Secondairement à la maternotoxicité aux fortes doses associées (405 mg/kg chez le rat, 135 mg/kg chez le lapin), un taux de résorption plus élevé, atteignant 100 % chez le rat, et une réduction du poids de la progéniture ont été déterminés. Des malformations ont été observées uniquement dans les groupes traités par acide acétylsalicylique uniquement, mais pas dans les groupes traités par dipyridamole/acide acétylsalicylique.
Les études de fertilité et les études sur la période périnatale n'ont été menées qu'avec les composants individuels. Aucune altération de la fertilité n'a été trouvée. En raison des effets connus de l'acide acétylsalicylique à un stade avancé de la grossesse, le traitement par une association de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique n'est recommandé que lorsqu'il existe une réelle priorité.
Le traitement par cette association est particulièrement contre-indiqué au cours du dernier trimestre de la grossesse.Les deux composants de l'association passant dans le lait maternel, le traitement pendant l'allaitement n'est pas recommandé, malgré de faibles concentrations dans le lait.
Un dépistage approfondi de la mutagénicité dans les études in vitro et in vivo n'a révélé aucun signe indiquant un risque de mutagénicité.
Le potentiel cancérogène a été étudié chez le rat et la souris à des doses maximales de 450 mg/kg, correspondant à 75 mg/kg de dipyridamole et 375 mg/kg d'acide acétylsalicylique. Il n'y avait aucune indication de potentiel cancérigène.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Acide tartrique, povidone, copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle (1 : 2), talc, gomme arabique, phtalate d'hypromellose, hypromellose, triacétine, diméthicone 350, acide stéarique / palmitique, lactose monohydraté, stéarate d'aluminium, silice colloïdale, amidon de maïs, microcristallin cellulose, saccharose, E 171; gélule (dure): gélatine, E 171, E 172, eau purifiée.
06.2 Incompatibilité
Les incompatibilités avec d'autres médicaments sont inconnues.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver en dessous de 30°C, garder le flacon fermé pour protéger de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacon en polypropylène blanc opaque avec bouchon à vis en polyéthylène et polypropylène avec sécurité enfant.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Milan
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
50 gélules A.I.C. n.m. 033181037
60 gélules A.I.C. n.m. 033181049
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
01.10.2001/01.10.2006
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
14 juillet 2015
