Ingrédients actifs : Erlotinib
Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
Tarceva 150 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Tarceva est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Tarceva contient le principe actif erlotinib. Tarceva est un médicament utilisé pour traiter le cancer et agit en bloquant l'activité d'une protéine appelée récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui est impliquée dans la croissance et la propagation des cellules cancéreuses.
Tarceva est indiqué chez l'adulte. Ce médicament peut vous être prescrit si vous avez un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Il peut vous être prescrit comme thérapie initiale ou comme thérapie si la maladie reste pratiquement inchangée après la chimiothérapie initiale, tant que les cellules cancéreuses ont des mutations spécifiques de l'EGFR.Il peut également être prescrit si la chimiothérapie précédente n'a pas réussi à arrêter le cancer .maladie.
Ce médicament peut également vous être prescrit en association avec un autre traitement appelé gemcitabine si vous avez un cancer du pancréas métastatique.
Contre-indications Quand Tarceva ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Tarceva
- si vous êtes allergique à l'erlotinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tarceva
Avertissements et precautions:
- si vous prenez d'autres médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer la quantité d'erlotinib dans votre sang ou affecter son efficacité (par exemple, antifongiques tels que kétoconazole, inhibiteurs de protéase, érythromycine, clarithromycine, phénytoïne, carbamazépine, barbituriques, rifampicine, ciprofloxacine, oméprazole, ranitidine, millepertuis ou inhibiteurs du protéasome), demandez à votre médecin. Dans certains cas, ces médicaments peuvent réduire l'efficacité ou augmenter les effets indésirables de Tarceva, et si tel est le cas, votre médecin devra peut-être ajuster votre traitement.Votre médecin peut prendre des dispositions pour que vous ne preniez pas ces médicaments pendant que vous êtes traité par Tarceva.
- si vous prenez des anticoagulants (médicaments qui aident à prévenir la thrombose ou la coagulation du sang, par exemple la warfarine), Tarceva peut augmenter la propension aux saignements. Parlez-en à votre médecin, qui devra vous surveiller en vous prescrivant périodiquement des analyses de sang.
- si vous prenez des statines (médicaments pour abaisser le cholestérol sanguin), Tarceva peut augmenter le risque de problèmes musculaires liés aux statines, qui, dans de rares cas, peuvent entraîner une grave dégradation musculaire (rhabdomyolyse) entraînant des lésions rénales. Parlez-en à votre médecin.
- si vous utilisez des lentilles de contact et/ou avez déjà eu des problèmes oculaires tels qu'une sécheresse oculaire sévère, une inflammation de l'avant de l'œil (cornée) ou des ulcères ayant touché l'avant de l'œil, parlez-en à votre médecin. Voir aussi dans "Autres médicaments et Tarceva".
Vous devez informer votre médecin :
- si vous avez « des difficultés respiratoires soudaines associées à de la toux ou de la fièvre, car votre médecin devra peut-être vous prescrire d'autres médicaments et arrêter de prendre Tarceva ;
- · si vous avez la diarrhée, car votre médecin devra peut-être vous prescrire des antidiarrhéiques (par exemple, lopéramide) ;
- immédiatement si vous avez une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, une perte d'appétit ou des vomissements, car votre médecin devra peut-être arrêter votre traitement par Tarceva et vous aurez besoin d'un traitement à l'hôpital.
- si vous avez des douleurs abdominales sévères, des réactions cutanées sévères telles que des cloques ou une desquamation.Votre médecin pourra juger nécessaire d'interrompre ou d'arrêter le traitement.
- si vous développez une rougeur aiguë ou une aggravation de la rougeur des yeux accompagnée de douleur, d'un larmoiement accru, d'une vision floue et/ou d'une sensibilité à la lumière, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère car vous pourriez avoir besoin d'un traitement d'urgence (voir Effets indésirables éventuels).
- si vous prenez également une statine et que vous ressentez des douleurs, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes musculaires inexpliquées. Le médecin peut juger nécessaire d'interrompre ou de suspendre le traitement.
Voir également la rubrique 4 "Effets indésirables éventuels".
Maladies du foie et des reins
On ne sait pas si les effets de Tarceva changent si le foie ou les reins ne fonctionnent pas normalement. Si vous souffrez d'une maladie grave du foie ou des reins, le traitement avec ce médicament n'est pas recommandé.
Trouble de la glucuronation tel que le syndrome de Gilbert
Si vous souffrez d'un trouble de la glucuronidation, tel que le syndrome de Gilbert, votre médecin doit vous traiter avec prudence.
Fumée
Si vous prenez Tarceva, vous devez arrêter de fumer, car le tabagisme peut réduire la quantité de médicament dans votre sang.
Enfants et adolescents
Tarceva n'a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans. Le traitement par ce médicament est déconseillé chez les enfants et les adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Tarceva
Autres médicaments et Tarceva
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Tarceva avec de la nourriture et des boissons
Ne prenez pas Tarceva avec de la nourriture. Voir également la rubrique 3 "Comment prendre Tarceva"
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Évitez de tomber enceinte pendant le traitement par Tarceva. Si vous pensez qu'une grossesse peut survenir, utilisez une contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la prise du dernier comprimé. Si une grossesse survient pendant le traitement par Tarceva, informez immédiatement votre médecin qui décidera de poursuivre ou non le traitement. N'allaitez pas pendant le traitement. Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou envisagez de le devenir, ou si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
Aucune étude sur les effets possibles de Tarceva sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée, mais il est très peu probable que le traitement modifie cette aptitude.
Hypersensibilité
Tarceva contient un sucre appelé lactose monohydraté. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre Tarceva.
Dose, mode et moment d'administration Comment utiliser Tarceva : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Le comprimé doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
La dose habituelle est d'un comprimé de Tarceva 150 mg par jour si vous avez un cancer du poumon non à petites cellules. La dose habituelle est d'un comprimé de Tarceva 100 mg par jour si vous avez un cancer du pancréas métastatique. Tarceva est administré en association avec la gemcitabine.
Votre médecin peut modifier la dose de 50 mg à la fois. Pour les différents schémas posologiques, Tarceva est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg ou 150 mg.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Tarceva
Si vous avez pris plus de Tarceva que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Il se peut que les effets secondaires s'aggravent et que votre médecin vous oblige à arrêter de le prendre.
Si vous oubliez de prendre Tarceva
Si vous oubliez une ou plusieurs doses de Tarceva, contactez votre médecin ou votre pharmacien dès que possible. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Tarceva
Il est important de continuer à prendre Tarceva tous les jours, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Tarceva
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables énumérés ci-dessous, veuillez contacter votre médecin dès que possible. Dans certains cas, le médecin devra peut-être réduire la dose de Tarceva ou arrêter le traitement.
- Diarrhée et vomissements (très fréquent, pouvant affecter plus de 1 patient sur 10). Une diarrhée persistante et sévère peut entraîner une diminution du potassium sanguin et une insuffisance rénale, surtout si vous êtes traité avec d'autres agents chimiothérapeutiques en même temps. En cas de diarrhée plus sévère ou persistante, contactez immédiatement votre médecin qui pourra décider de vous soigner à l'hôpital.
- Irritation oculaire due à une conjonctivite/kératoconjonctivite (très fréquent, pouvant affecter plus d'1 patient sur 10) et à une kératite (fréquent, pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10).
- Une forme d'inflammation pulmonaire appelée maladie pulmonaire interstitielle (peu fréquent chez les patients européens, fréquent chez les patients japonais : peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100 en Europe et jusqu'à 1 patient sur 10 au Japon). Cette maladie peut également être liée à la progression naturelle de votre état de santé et peut être fatale dans certains cas. Si vous présentez des symptômes tels que « des difficultés respiratoires soudaines associées à de la toux ou de la fièvre, contactez immédiatement votre médecin, car vous pourriez avoir cette maladie. Votre médecin peut décider d'arrêter définitivement le traitement par Tarceva ».
- Des cas de perforation gastro-intestinale ont été observés (peu fréquent, pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100). Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales intenses. Informez également votre médecin si vous avez eu un ulcère gastroduodénal ou une maladie diverticulaire dans le passé, car cela peut augmenter le risque de perforation.
- Dans de rares cas, une insuffisance hépatique a été observée (rare, pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000). Si vos tests sanguins indiquent des modifications graves de la fonction hépatique, votre médecin peut décider d'arrêter le traitement.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :
- Éruption cutanée pouvant se développer ou s'aggraver dans les zones exposées au soleil. Si vous êtes exposé au soleil, il peut être conseillé d'utiliser des vêtements de protection et/ou des crèmes solaires (ex. A base de substances minérales)
- Infection
- Perte d'appétit, perte de poids
- Dépression
- Maux de tête, modifications de la sensation cutanée ou engourdissement des extrémités
- Difficulté à respirer, toux
- La nausée
- Irritations de la bouche
- Maux de ventre, indigestion et flatulence
- Changements dans les tests sanguins liés à la fonction hépatique
- Démangeaisons, peau sèche et perte de cheveux
- Fatigue, fièvre, frissons
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
- Saignements de nez
- Saignement de l'estomac ou des intestins
- Réactions inflammatoires autour des ongles
- Infection du follicule pileux
- Acné
- Peau fendue (fissures cutanées)
- Fonction rénale réduite (lorsqu'il est administré en dehors des indications approuvées en association avec une chimiothérapie)
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- altérations des cils
- poils excessifs sur le visage et le corps avec une répartition masculine
- altérations des sourcils
- ongles cassants et qui pèlent
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000) :
- rougeur ou douleur dans les paumes ou la plante des pieds (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire)
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000)
- Cas d'ulcération ou de perforation cornéenne
- Réactions cutanées sévères telles que cloques ou desquamation (indiquant un syndrome de Stevens-Johnson)
- Inflammation de la partie colorée de l'œil
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après EXP / EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Tarceva :
- Le principe actif de Tarceva est l'erlotinib. Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg, 100 mg ou 150 mg d'erlotinib (sous forme de chlorhydrate d'erlotinib), selon le dosage.
- Les autres composants sont : Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium (voir également la rubrique 2 pour le lactose monohydraté). Pelliculage du comprimé : hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, macrogol.
Qu'est-ce que Tarceva et contenu de l'emballage extérieur :
Tarceva 25 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés blancs à jaunâtres, ronds, gravés « T 25 » sur une face et est disponible en boîtes de 30 comprimés.
Tarceva 100 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés blancs à jaunâtres, ronds, gravés « T 100 » sur une face et est disponible en boîtes de 30 comprimés.
Tarceva 150 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés blancs à jaunâtres, ronds, gravés « T 150 » sur une face et est disponible en boîtes de 30 comprimés.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TARCEVA 150 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé pelliculé contient 150 mg d'erlotinib (sous forme de chlorhydrate d'erlotinib).
Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 103,82 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimés blancs à jaunâtres, ronds, biconvexes, gravés "T 150" sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Carcinome pulmonaire non à petites cellules ( Cancer du poumon non à petites cellules , NSCLC):
Tarceva est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec des mutations activatrices de l'EGFR.
Tarceva est également indiqué comme traitement d'entretien de substitution chez les patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec des mutations activatrices de l'EGFR et une maladie stable après une chimiothérapie de première intention.
Tarceva est également indiqué pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une chimiothérapie antérieure.
Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie accrue doivent être pris en compte.
Le traitement n'a pas démontré de bénéfices de survie ou d'autres effets cliniquement pertinents chez les patients atteints de tumeurs négatives pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) -IHC (voir rubrique 5.1).
Cancer du pancréas:
Tarceva en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique.
Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie accrue doivent être pris en compte (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Aucun avantage de survie n'a été démontré pour les patients atteints d'une maladie localement avancée.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Tarceva doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies antinéoplasiques.
Patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules:
Un test de mutation de l'EGFR doit être effectué avant d'initier le traitement par Tarceva chez les patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un CPNPC avancé ou métastatique.
La dose quotidienne recommandée de Tarceva est de 150 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
Patients atteints d'un cancer du pancréas:
La dose quotidienne recommandée de Tarceva est de 100 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en association avec la gemcitabine (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la gemcitabine dans l'indication du cancer du pancréas).
Chez les patients qui ne développent pas d'éruption cutanée au cours des 4 à 8 premières semaines de traitement, il convient de réévaluer s'il faut poursuivre le traitement par Tarceva (voir rubrique 5.1).
Si la dose doit être ajustée, elle doit être réduite de 50 mg à chaque fois (voir rubrique 4.4).
Tarceva est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.
L'utilisation concomitante de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une modification de la posologie (voir rubrique 4.5).
Patients souffrant d'insuffisance hépatique: L'élimination de l'erlotinib se fait par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Bien que l'exposition à l'erlotinib ait été similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) et chez les patients présentant une fonction hépatique adéquate, il convient d'être prudent lors de l'administration de Tarceva à des patients présentant une insuffisance hépatique. une réduction ou l'arrêt du traitement par Tarceva doit être envisagé. La sécurité et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (AST/SGOT et ALT/SGPT > 5 x LSN).Tarceva n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2. ).
Patients insuffisants rénaux: La sécurité et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Sur la base des données pharmacocinétiques, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie ( (voir rubrique 5.2) L'utilisation de Tarceva chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'est pas recommandée.
Population pédiatrique: La sécurité et l'efficacité de l'erlotinib chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.L'utilisation de Tarceva chez les patients pédiatriques n'est pas recommandée.
Les fumeurs : Il a été démontré que le tabagisme réduit l'exposition à l'erlotinib de 50 à 60 %. La dose maximale tolérée de Tarceva chez les patients atteints de CPNPC qui fument des cigarettes était de 300 mg. L'efficacité et la sécurité à long terme supérieures à la dose initiale recommandée n'ont pas été déterminées chez les patients qui continuent à fumer (voir rubriques 4.5 et 5.2). Par conséquent, il faut conseiller aux fumeurs d'arrêter de fumer car les concentrations plasmatiques d'erlotinib chez les fumeurs sont plus faibles que chez les non-fumeurs.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à l'erlotinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Évaluation du statut mutationnel de l'EGFR:
Pour évaluer le statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthodologie bien validée et robuste afin d'éviter des déterminations faussement négatives ou faussement positives.
Les fumeurs
Il faut conseiller aux fumeurs d'arrêter de fumer car les concentrations plasmatiques d'erlotinib sont plus faibles chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Le degré de réduction pourrait être cliniquement significatif (voir rubrique 4.5).
Maladie pulmonaire interstitielle (ILD)
Peu fréquemment, des cas d'événements de type ILD, parfois mortels, ont été rapportés chez des patients prenant Tarceva pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), du cancer du pancréas ou d'autres tumeurs solides avancées. Dans l'étude pivot BR.21 dans le NSCLC, l'incidence des ILD (0,8%) était identique dans le groupe placebo et dans le groupe Tarceva Dans l'étude sur le cancer du pancréas en association avec la gemcitabine, l'incidence des événements de type ILD était de 2,5 % dans le groupe Tarceva et gemcitabine contre 0,4 % dans le groupe placebo et gemcitabine.L'incidence globale chez les patients traités par Tarceva dans toutes les études (y compris celles non contrôlées et celles ayant reçu une chimiothérapie concomitante) est d'environ 0,6 %, contre 0,2 % chez les patients traités par placebo. pneumonie, pneumonie radique, pneumopathie d'hypersensibilité, pneumonie interstitielle, maladie pulmonaire interstitielle, bronchiolite oblitérante, fibrose pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite et « infiltration pulmonaire. Les symptômes sont apparus quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement par Tarceva Facteurs déroutants ou concomitants tels qu'une chimiothérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, une maladie pulmonaire parenchymateuse préexistante, des métastases ou des infections pulmonaires Une incidence plus élevée d'ILD (environ 5 % avec une mortalité de 1,5%) a été observée parmi la population d'origine japonaise.
Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires aigus nouveaux et/ou progressifs inexpliqués tels que dyspnée, toux et fièvre, Tarceva doit être arrêté en attendant l'évaluation diagnostique. Les patients traités de manière concomitante par l'erlotinib et la gemcitabine doivent être étroitement surveillés afin de détecter la possibilité de développer une toxicité de type ILD. Si une PID est diagnostiquée, Tarceva doit être arrêté et un traitement approprié initié si nécessaire (voir rubrique 4.8).
Diarrhée, déshydratation, déséquilibre électrolytique et insuffisance rénale
Environ 50 % des patients traités par Tarceva ont présenté une diarrhée (y compris de très rares cas d'issue fatale) ; les diarrhées modérées ou sévères doivent être traitées, par exemple avec du lopéramide. Dans certains cas, il peut être nécessaire de réduire la dose. Dans les essais cliniques, les doses ont été réduites par paliers de 50 mg. Les réductions de dose de 25 mg à la fois n'ont pas été étudiées. En cas de diarrhée sévère ou persistante, de nausées, d'anorexie ou de vomissements associés à une déshydratation, l'administration de Tarceva doit être interrompue et des mesures appropriées doivent être prises pour traiter la déshydratation (voir rubrique 4.8). De rares cas d'hypokaliémie et d'insuffisance rénale (y compris des cas mortels) ont été rapportés. Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévère causée par des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, tandis que d'autres étaient dus à une chimiothérapie concomitante. En cas de diarrhée plus sévère ou persistante, ou conduisant à une déshydratation, en particulier chez les groupes de patients présentant des facteurs de risque aggravants (en particulier en association avec un traitement de chimiothérapie et d'autres médicaments, symptômes ou maladies ou autres conditions prédisposantes, y compris l'âge avancé), l'administration de Tarceva doit être être arrêté et des mesures appropriées prises pour une réhydratation intraveineuse intensive du patient. De plus, la fonction rénale et les électrolytes sériques, y compris le potassium, doivent être surveillés chez les patients à risque de déshydratation.
Hépatite, insuffisance hépatique
De rares cas d'insuffisance hépatique (y compris des cas mortels) ont été rapportés au cours du traitement par Tarceva. Une maladie hépatique préexistante ou l'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques ont été considérées comme des facteurs de confusion. Chez ces patients, un examen périodique de la fonction hépatique doit donc être envisagé. L'administration de Tarceva doit être interrompue si les anomalies de la fonction hépatique sont sévères (voir rubrique 4.8). L'utilisation de Tarceva n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Perforation gastro-intestinale
Les patients prenant Tarceva présentent un risque accru de développer une perforation gastro-intestinale, ce qui est peu fréquent (y compris certains cas mortels). Le risque est plus élevé chez les patients prenant en concomitance des agents antiangiogéniques, des corticoïdes, des AINS et/ou une chimiothérapie à base de taxane, ou ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal ou de maladie diverticulaire. Le traitement par Tarceva doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.8).
Troubles cutanés bulleux et exfoliatifs
Des troubles cutanés bulleux, vésiculaires et exfoliatifs ont été rapportés, y compris de très rares cas révélateurs d'un syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, qui dans certains cas ont été fatals (voir rubrique 4.8). Le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté si le patient développe des troubles bulleux, vésiculaires ou exfoliatifs sévères. Les patients présentant des changements cutanés bulleux et exfoliatifs doivent être évalués pour les infections cutanées et traités conformément aux directives locales.
Pathologies oculaires
Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une kératite tels qu'une inflammation oculaire aiguë ou une aggravation de l'œil, un larmoiement, une photophobie, une vision floue, des douleurs oculaires et/ou des yeux rouges, doivent être référés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou interrompu. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement doivent être soigneusement évalués. Tarceva doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcération. De très rares cas de perforation ou d'ulcération de la cornée ont été rapportés lors de l'utilisation de Tarceva (voir rubrique 4.8).
Interactions avec d'autres médicaments
Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l'efficacité de l'erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation de la toxicité.Un traitement concomitant avec ce type de substance doit être évité (voir rubrique 4.5).
Autres formes d'interaction
L'erlotinib se caractérise par une diminution de la solubilité à des valeurs de pH supérieures à 5. Les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur (GI), tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes H2 et les antiacides, peuvent affecter la solubilité de l'erlotinib et donc sa biodisponibilité. L'augmentation de la dose de Tarceva, lorsqu'elle est administrée en concomitance avec ces médicaments, peut ne pas compenser la réduction de l'exposition. L'association d'erlotinib avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Les effets de l'administration concomitante d'erlotinib avec des antagonistes H2 et des antiacides sont inconnus, cependant, il est probable que la biodisponibilité soit réduite. L'administration concomitante de ces derniers doit donc être évitée. Si des antiacides sont jugés nécessaires pendant le traitement par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la prise quotidienne de Tarceva.
Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Erlotinib et autres substrats du CYP
L'erlotinib est un puissant inhibiteur du CYP1A1 et un inhibiteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C8, ainsi qu'un puissant inhibiteur de la glucuronidation in vitro par l'UGT1A1.
En raison de l'expression très réduite du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique de la forte inhibition du CYP1A1 est inconnue.
Lorsque l'erlotinib a été co-administré avec la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l'exposition à l'erlotinib [ASC] a été significativement augmentée de 39 %, alors qu'aucun changement statistiquement significatif de la Cmax n'a été observé. L'exposition au métabolite actif a augmenté d'environ 60 % et 48 %. pour l'ASC et la Cmax, respectivement. La pertinence clinique de cette augmentation n'a pas été établie. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de ciprofloxacine ou d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple la fluvoxamine) en association avec l'erlotinib Si des effets indésirables liés à l'erlotinib sont observés, la dose de l'erlotinib peut être réduit.
Le prétraitement ou la co-administration de Tarceva n'a pas modifié la clairance des substrats prototypes du CYP3A4, tels que le midazolam et l'érythromycine, mais a semblé réduire la biodisponibilité orale du midazolam jusqu'à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n'a pas modifié la pharmacocinétique du substrat paclitaxel administré de manière concomitante du CYP3A4 / 2C8. Par conséquent, des interactions significatives avec la clairance d'autres substrats du CYP3A4 sont peu probables.
L'inhibition de la glucuronidation peut provoquer des interactions avec des médicaments qui sont des substrats de l'UGT1A1 et qui sont éliminés exclusivement par cette voie. Les patients présentant des taux réduits d'expression de l'UGT1A1 ou présentant des altérations génétiques de la glucuronidation (par exemple, la maladie de Gilbert) peuvent présenter une augmentation des concentrations sériques de bilirubine et doivent être traités avec prudence.
Chez l'homme, l'erlotinib est métabolisé dans le foie par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP1A2.Le métabolisme extrahépatique, médié par le CYP3A4 dans l'intestin, le CYP1A1 dans les poumons et le CYP1B1 dans le tissu tumoral, contribue également clairance métabolique de l'erlotinib. Il existe des interactions possibles avec les principes actifs qui sont métabolisés par ces enzymes ou qui agissent sur elles en tant qu'inhibiteurs ou inducteurs.
Les inhibiteurs puissants de l'activité du CYP3A4 réduisent le métabolisme de l'erlotinib et augmentent les concentrations plasmatiques d'erlotinib.Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'erlotinib et de kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de exposition à l'erlotinib (86 % de l'ASC et 69 % de la Cmax). Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'administration d'erlotinib en association avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, tel que les antifongiques azolés (par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l'érythromycine ou la clarithromycine.
Les inducteurs puissants de l'activité du CYP3A4 augmentent le métabolisme de l'erlotinib et réduisent significativement les concentrations plasmatiques d'erlotinib.Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'erlotinib et de rifampicine (600 mg/jour par voie orale pendant 7 jours), un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une réduction de 69 % de l'ASC médiane de l'erlotinib. L'administration concomitante de rifampicine et d'une dose unique de 450 mg de Tarceva a entraîné une exposition moyenne à l'erlotinib (ASC) de 57,5 % par rapport à celle pouvant être atteinte après l'administration d'une dose unique de 150 mg de Tarceva, dans le absence de traitement par rifampicine. La co-administration de Tarceva avec des inducteurs du CYP3A4 doit donc être évitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant par Tarceva et un puissant inducteur du CYP3A4, tel que la rifampicine, une augmentation de la dose à 300 mg doit être envisagée, tandis que leur sécurité (y compris la fonction rénale et hépatique et les électrolytes sériques) est étroitement surveillée et, si elle est bien tolérée pendant plus plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire de la dose à 450 mg avec une surveillance étroite de la sécurité peut être envisagée. Une réduction de l'exposition peut également survenir avec d'autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Des précautions doivent être prises lorsque ces substances actives sont associées à l'erlotinib. Dans la mesure du possible, des traitements alternatifs sans activité inductive puissante du CYP3A4 doivent être envisagés.
Anticoagulants dérivés de l'erlotinib et de la coumarine
Des cas d'interactions avec des anticoagulants dérivés de la coumarine, y compris la warfarine, entraînant une augmentation de l'INR (rapport international normalisé) et des événements hémorragiques, qui dans certains cas ont été mortels, ont été rapportés chez des patients recevant Tarceva. tout changement du temps de prothrombine ou de l'INR.
Erlotinib et statines
L'association de Tarceva et d'une statine peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines, y compris la rhabdomyolyse, qui a été rarement observée.
Erlotinib et fumeurs
Les résultats d'une étude d'interaction pharmacocinétique ont montré une réduction significative de 2,8 après l'administration de Tarceva ; 1,5 et 9 fois l'ASCinf, la Cmax et la concentration plasmatique sur 24 heures, respectivement, chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patients qui fument encore doivent être encouragés à arrêter de fumer dès que possible. l'initiation du traitement par Tarceva, sinon les concentrations plasmatiques d'erlotinib sont réduites. L'effet clinique d'une exposition réduite n'a pas été définitivement établi, mais il peut être cliniquement significatif.
L'erlotinib et les inhibiteurs de la glycoprotéine P
L'erlotinib est un substrat de la glycoprotéine P, le support du principe actif. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la glycoprotéine P, par exemple la cyclosporine et le vérapamil, pourrait entraîner une altération de la distribution et/ou l'élimination de l'erlotinib. Les conséquences de cette interaction pour, par exemple, la toxicité du SNC n'ont pas été établies. Il faut procéder avec prudence dans de telles situations.
Erlotinib et médicaments qui modifient le pH
L'erlotinib se caractérise par une diminution de la solubilité à des valeurs de pH supérieures à 5. Les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur (GI) peuvent altérer la solubilité de l'erlotinib et par conséquent sa biodisponibilité.L'administration concomitante d'erlotinib et d'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l'exposition à l'erlotinib [AUC] et la concentration maximale [Cmax] de 46 % et 61 %, respectivement. Aucun changement n'a été détecté du Tmax ou de la demi-vie. L'administration concomitante de Tarceva avec 300 mg de ranitidine, un antagoniste des récepteurs H2, a réduit l'exposition à l'erlotinib [AUC] et les concentrations maximales [Cmax] de 33 % et 54 %, respectivement. Augmenter la dose de Tarceva lorsqu'il est administré en concomitance avec ces médicaments, peut ne pas compenser Cependant, lorsque Tarceva était administré de manière échelonnée, 2 heures avant ou 10 heures après 150 mg de ranitidine bid, l'exposition à l'erlotinib [ASC] et les concentrations maximales [Cmax] n'ont diminué que de 15 % et 17 %, respectivement. . L'effet des antiacides sur l'absorption de l'erlotinib n'a pas été étudié mais l'absorption peut être altérée, entraînant une baisse des concentrations plasmatiques.En résumé, l'association de l'erlotinib avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si des antiacides sont jugés nécessaires pendant le traitement par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva. Si la ranitidine est envisagée, ils doivent être administrés les deux médicaments de manière échelonnée : Tarceva doit être pris à au moins 2 heures avant ou 10 heures après l'administration de ranitidine.
Erlotinib et Gemcitabine
Dans une étude de phase Ib, aucun effet significatif de la gemcitabine sur la pharmacocinétique de l'erlotinib n'a été observé, ni aucun effet significatif de l'erlotinib sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.
Erlotinib et Carboplatine / Paclitaxel
L'erlotinib augmente les concentrations de platine. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'erlotinib avec du carboplatine et du paclitaxel a entraîné une augmentation de l'ASC0-48 du platine total de 10,6 %. Bien que cette augmentation soit statistiquement significative, l'ampleur de cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Dans la pratique clinique, il peut y avoir d'autres cofacteurs qui conduisent à une augmentation de l'exposition au carboplatine, comme l'insuffisance rénale. Aucun effet n'a été observé du carboplatine ou du carboplatine. paclitaxel sur la pharmacocinétique de l'erlotinib.
Erlotinib et Capécitabine
La capécitabine peut augmenter les concentrations d'erlotinib. Lorsque l'erlotinib était co-administré avec la capécitabine, il y avait une augmentation statistiquement significative de l'ASC de l'erlotinib et une augmentation mineure de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l'erlotinib était administré seul.Il n'y a pas d'effets significatifs de l'erlotinib sur la pharmacocinétique. de la capécitabine.
Erlotinib et inhibiteurs du protéasome
En ce qui concerne le mécanisme d'action, les inhibiteurs du protéasome, y compris le bortézomib, peuvent affecter l'activité des inhibiteurs de l'EGFR, y compris l'erlotinib. Cette influence est appuyée par une disponibilité limitée de données cliniques et précliniques mettant en évidence la dégradation de l'EGFR via le protéasome.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données adéquates sur l'utilisation de l'erlotinib chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont montré aucune tératogénicité ou des naissances anormales. Cependant, un effet négatif sur la grossesse ne peut être exclu car les études chez le rat et le lapin ont montré une augmentation de la létalité embryonnaire/fœtale (voir section 5.3) Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Femmes en âge de procréer
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant leur traitement par Tarceva. Des méthodes de contraception appropriées doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit être poursuivi que dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque pour le fœtus.
L'heure du repas
On ne sait pas si l'erlotinib est excrété dans le lait maternel. En raison du danger potentiel pour le nouveau-né, il doit être conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Tarceva.
La fertilité
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fertilité. Cependant, un effet négatif sur la fertilité ne peut être exclu car les études animales ont montré des effets sur les paramètres de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée ; cependant, l'erlotinib n'est pas associé à une altération des capacités mentales.
04.8 Effets indésirables
Cancer du poumon non à petites cellules (Tarceva administré seul):
Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 ; Tarceva administré comme traitement de deuxième intention), les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés étaient les éruptions cutanées (75 %) et la diarrhée (54 %), dans la plupart des cas d'intensité égale au grade 1. /2 et gérable sans aucune intervention. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sont survenues chez 9 % et 6 % des patients traités par Tarceva, respectivement, et les deux ont entraîné l'arrêt de l'étude chez 1 % des patients, respectivement chez 6 % et 1 % des patients. Dans l'étude BR.21, le délai médian d'apparition de l'éruption cutanée était de 8 jours et le délai médian d'apparition de la diarrhée était de 12 jours.
En général, l'éruption se manifeste par une « éruption érythémateuse et papulo-pustuleuse légère à modérée, qui peut survenir ou s'aggraver dans les zones exposées au soleil. Pour les patients qui s'exposent au soleil, il peut être conseillé d'utiliser des vêtements de protection ». et/ou des crèmes solaires (par exemple à base de substances minérales).
Le tableau 1 résume, par grade NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), les effets indésirables survenus avec une fréquence plus élevée (≥ 3 %) chez les patients traités par Tarceva par rapport au groupe placebo dans l'étude pivot BR.21 et dans le groupe placebo. au moins 10 % des patients du groupe Tarceva.
Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1 / 10) ; commun (≥1 / 100,
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables très fréquents dans l'étude BR.21
* Infections sévères, avec ou sans neutropénie, y compris pneumonie, septicémie et cellulite.
** Peut entraîner une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.
*** L'éruption comprenait des cas de dermatite acnéiforme.
Dans 2 autres études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, BO18192, (SATURN) et BO25460 (IUNO) ; Tarceva a été administré en traitement d'entretien après une chimiothérapie de première intention. Ces études ont été menées chez un total de 1532 patients atteints d'un CPNPC avancé, en rechute ou métastatique après une chimiothérapie standard à base de platine de première ligne, aucun nouveau rapport de sécurité n'a été identifié.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Tarceva dans les études BO18192 et BO25460 étaient les éruptions cutanées et la diarrhée (voir Tableau 2). Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée dans les deux études. Les éruptions cutanées et la diarrhée ont entraîné l'arrêt de Tarceva chez 1% et 1%, respectivement
Tableau 2 : Effets indésirables les plus fréquents dans les études BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO)
* Groupe d'évaluation de la sécurité
Dans une étude de phase III en ouvert, ML 20650 chez 154 patients, la sécurité de Tarceva pour le traitement de première intention des patients atteints de CBNPC et de mutations activatrices de l'EGFR a été évaluée chez 75 patients ; aucun nouveau rapport relatif à la sécurité d'emploi n'a été identifié chez ces patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Tarceva dans l'étude ML 20650 étaient les éruptions cutanées et la diarrhée (tout grade, 80 % et 57 % respectivement), pour la plupart d'intensité de grade 1/2 et gérables. % de patients, respectivement Aucun cas d'éruption cutanée ou de diarrhée de grade 4. L'éruption cutanée et la diarrhée ont entraîné l'arrêt de Tarceva chez 1 % des patients. Des modifications de dose (interruptions ou réductions) en raison d'éruptions cutanées et de diarrhées ont été nécessaires chez 11 % et 7 % des patients, respectivement.
Cancer du pancréas (Tarceva administré en concomitance avec la gemcitabine):
Les effets indésirables les plus fréquents dans l'étude pivot PA.3 chez les patients atteints d'un cancer du pancréas traités par Tarceva 100 mg et la gemcitabine étaient la fatigue, les éruptions cutanées et la diarrhée. Dans le bras Tarceva plus gemcitabine, des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 ont été rapportées chacune chez 5% des patients.Le délai médian d'apparition des éruptions cutanées et de la diarrhée était de 10 jours et 15 jours, respectivement. Les éruptions cutanées et la diarrhée ont chacune entraîné des réductions de dose chez 2 % des patients et ont entraîné l'arrêt de l'étude chez jusqu'à 1 % des patients recevant Tarceva plus gemcitabine.
Dans l'étude pivot PA.3, les effets indésirables sont survenus plus fréquemment (≥ 3%) chez les patients traités par Tarceva 100 mg plus gemcitabine que dans le groupe placebo plus gemcitabine et chez au moins 10 % des patients du groupe Tarceva 100 mg plus gemcitabine sont résumés dans le tableau 3 sur la base des critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI-CTC).
Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1 / 10) ; commun (≥1 / 100,
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 : Effets indésirables très fréquents dans l'étude PA.3 (cohorte 100 mg)
* Infections sévères, avec ou sans neutropénie, y compris pneumonie, septicémie et cellulite.
** Peut entraîner une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.
*** L'éruption comprenait des cas de dermatite acnéiforme.
D'autres remarques:
L'évaluation de la sécurité de Tarceva est basée sur les données de plus de 1500 patients traités par au moins une dose de 150 mg de Tarceva seul et de plus de 300 patients traités par Tarceva 100 ou 150 mg en association avec la gemcitabine.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par Tarceva en monothérapie et chez les patients traités par Tarceva en concomitance avec une chimiothérapie.
Les effets indésirables très fréquents des études BR 21 et PA 3 sont rapportés dans les tableaux 1 et 3, les autres effets indésirables, y compris ceux issus d'autres études, sont résumés dans le tableau 4.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 : Effets indésirables par catégorie de fréquence
1 Dans l'étude PA.3.
2 Y compris les cils qui poussent à l'intérieur, la croissance excessive et l'épaississement des cils.
3 Y compris les cas mortels, chez les patients prenant Tarceva pour le traitement du CBNPC ou d'autres tumeurs solides avancées (voir rubrique 4.4). Une incidence plus élevée a été observée chez les patients d'origine japonaise.
4 Dans les études cliniques, certains cas ont été associés à la co-administration de warfarine (voir rubrique 4.5) et parfois à la co-administration d'AINS.
5 Y compris les augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubine).Celles-ci étaient le plus souvent de nature légère ou modérée, transitoires ou associées à des métastases hépatiques.
6 Y compris les cas mortels. Une maladie hépatique préexistante ou la co-administration de médicaments hépatotoxiques ont été considérés comme des facteurs de confusion (voir rubrique 4.4).
7 Y compris les cas mortels (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. » adresse https : //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Surdosage
Symptômes
Des doses orales uniques de Tarceva allant jusqu'à 1000 mg d'erlotinib chez des sujets sains et jusqu'à 1600 mg chez des patients cancéreux ont été tolérées. Des doses répétées de 200 mg deux fois par jour chez des sujets sains ont été mal tolérées après quelques jours d'administration. Sur la base des données de ces études, il est possible que des effets indésirables graves tels que diarrhée, éruption cutanée et éventuellement augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques surviennent avec des doses supérieures à celles recommandées.
La gestion
Si un surdosage est suspecté, l'administration de Tarceva doit être interrompue et un traitement symptomatique initié.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicament antinéoplasique inhibiteur de protéine kinase.
Code ATC : L01XE03.
Mécanisme d'action
L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique / du récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type I (EGFR, également connu sous le nom de HER1). L'erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l'EGFR. L'EGFR est exprimé à la surface cellulaire des cellules normales et tumorales.Dans les modèles non cliniques, l'inhibition de la phosphotyrosine de l'EGFR provoque la stase et/ou la mort des cellules.
Les mutations de l'EGFR peuvent entraîner une "activation constitutive des voies de signalisation anti-apoptotiques et prolifératives. La puissante efficacité de l'erlotinib pour bloquer la transduction du signal médiée par l'EGFR dans ces tumeurs positives pour la mutation de l'EGFR est attribuée au lien étroit entre l'erlotinib au site de liaison de l'ATP dans le domaine kinase muté de l'EGFR. En raison du blocage du signal de transduction en aval, la prolifération cellulaire est arrêtée et la mort cellulaire est induite via la voie apoptotique intrinsèque. Une régression tumorale est observée dans des modèles murins avec une expression marquée de ces mutations activatrices de l'EGFR.
Efficacité clinique
• Traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Tarceva administré seul):
L'efficacité de Tarceva chez les patients de première ligne présentant des mutations activatrices de l'EGFR dans le NSCLC a été démontrée dans une étude de phase III randomisée en ouvert (ML20650, EURTAC). Cette étude a été menée chez des patients de race blanche atteints d'un CPNPC métastatique ou localement avancé (stades IIIB et IV) qui n'avaient jamais reçu de chimiothérapie ou de traitement antinéoplasique systémique pour leur maladie et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion d'exon).19 ou mutation de l'exon 21) Les patients ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir 150 mg de Tarceva par jour ou jusqu'à 4 cycles d'une chimiothérapie par corset à base de platine.
Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par l'investigateur.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de Tarceva versus chimiothérapie dans l'étude ML20650 (EURTAC)
CR = réponse complète ; RP = réponse partielle.
* Une réduction de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.
** Le taux de concordance global entre l'évaluation de la SSP par l'investigateur et l'IRC était de 70 %.
*** Un « taux de croisement élevé » a été observé avec 82 % des patients du bras chimiothérapie recevant un traitement ultérieur avec un inhibiteur de la tyrosine kinase associé à l'EGFR et tous les patients sauf 2 ont été traités par Tarceva.
- Traitement d'entretien du CBNPC après chimiothérapie de première intention (Tarceva en monothérapie):
L'efficacité et l'innocuité de Tarceva en traitement d'entretien après une chimiothérapie de première intention pour le CBNPC ont été étudiées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BO18192, SATURN). 4 cycles de chimiothérapie bi-agents à base de platine. Les patients ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir un traitement par Tarceva 150 mg ou un placebo par voie orale une fois par jour jusqu'à progression. les patients. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'entrée étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement.Les patients avec ECOG PS > 1, les comorbidités hépatiques ou rénales significatives n'ont pas été inclus dans l'étude.
Dans cette étude, l'ensemble de la population a montré un bénéfice pour le critère d'évaluation principal de la SSP (HR = 0,71p
67 % des patients traités par placebo dans le sous-groupe positif pour la mutation de l'EGFR ont reçu des inhibiteurs de l'EGFR-TKI en deuxième ligne ou dans les lignes de traitement suivantes.
L'étude BO25460 (IUNO) a été menée chez 643 patients atteints d'un CPNPC avancé sans mutations activatrices d'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et qui n'avaient pas montré de progression de la maladie après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine.
L'objectif de l'étude était de comparer la survie globale de l'erlotinib administré en première intention d'entretien versus l'erlotinib administré au moment de la progression de la maladie.L'étude n'a pas atteint le critère principal. La SG de Tarceva en entretien n'était pas supérieure à celle de Tarceva administré en deuxième intention chez les patients dont la tumeur n'avait pas de mutation activatrice de l'EGFR (HR = 1,02, IC à 95 %, 0,85-1, 22, p = 0,82). le critère d'évaluation secondaire de la survie sans progression (SSP) ne différait pas entre Tarceva et le placebo sous traitement d'entretien (HR = 0,94, IC à 95 %, 0,80-1,11 ; p = 0,48).
Sur la base des données de l'étude BO25460 (IUNO), l'utilisation de Tarceva n'est pas recommandée en traitement d'entretien de première intention chez les patients sans mutation activatrice de l'EGFR.
- Traitement du CBNPC après échec d'au moins une précédente ligne de chimiothérapie (Tarceva administré seul):
L'efficacité et l'innocuité de Tarceva en tant que traitement de deuxième/troisième ligne ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BR.21) chez 731 patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une chimiothérapie. ont été randomisés 2 : 1 pour recevoir un traitement par Tarceva 150 mg ou un placebo par voie orale une fois par jour. Les critères d'évaluation de l'étude comprenaient la survie globale, la survie sans progression (SSP), la réponse, la durée de la réponse, le délai d'aggravation des symptômes liés au cancer du poumon (toux, dyspnée et douleur) et la sécurité. Le critère d'évaluation principal était la survie.
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Environ les deux tiers des patients étaient des hommes, environ un tiers avaient un indice de performance ECOG (PS) à l'admission de 2 et 9% un PS ECOG à l'admission de 3. 93% et 92% de tous les patients, respectivement. Le groupe Tarceva et le groupe placebo avaient précédemment été traités par un régime à base de platine et 36 % et 37 % de tous les patients, respectivement, avaient été précédemment traités par des taxanes.
Le rapport de risque ajusté (HR) pour les décès dans le groupe Tarceva par rapport au groupe placebo était de 0,73 (IC à 95 % : 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2 % et 21,5 % des patients des groupes Tarceva et placebo, respectivement, étaient vivants à 12 mois. La survie globale médiane était de 6,7 mois dans le groupe Tarceva (IC à 95 % : 5,5-7,8 mois) contre 4,7 mois dans le groupe placebo (IC à 95 % : 4,1-6, 3 mois).
L'effet sur la survie globale a été étudié dans différents sous-groupes de patients. L'effet de Tarceva sur la survie globale était similaire chez les patients avec un indice de performance de base (ECOG) de 2-3 (HR = 0,77, IC 95 % 0,6-1,0) ou 0- 1 (HR = 0,73, IC à 95 % 0,6-0,9), chez les hommes (HR = 0,76, IC à 95 % 0, 6-0,9) ou les femmes (HR = 0,80, IC à 95 % 0,6-1,1), chez les patients de moins de 65 ans (HR = 0,75, IC à 95 % 0,6-0,9) ou chez les patients plus âgés (HR = 0,79, IC à 95 % 0,6-1,0), chez les patients traités par un régime antérieur (HR = 0,76, IC à 95 % % 0,6) -1,0) ou avec plus d'un régime antérieur (HR = 0,75, IC à 95 % 0,6-1,0), chez les patients caucasiens (HR = 0,79, IC à 95 % 0,6-1,0) ou les Asiatiques (HR = 0,61, IC à 95 % 0,4- 1,0), chez les patients atteints d'adénocarcinome (HR = 0,71, IC à 95 % 0,6-0, 9) ou de carcinome épidermoïde (HR = 0,67, IC à 95 % 0,5-0,9), mais pas chez les patients avec une autre histologie (HR 1,04, 95 % IC 0,7-1,5 ), chez les patients atteints d'une maladie de stade IV au diagnostic (HR = 0,92, IC à 95 % 0,7-1,2) ou au stade
Chez 45 % des patients dont le statut d'expression de l'EGFR est connu, le rapport de risque était de 0,68 (IC à 95 % 0,49-0,94) pour les patients présentant des tumeurs EGFR positives et de 0,93 (IC à 95 % 0,63-1,36) pour les patients présentant des tumeurs EGFR négatives. (défini par IHC, en utilisant le kit EGFR pharmDx, comme EGFR négatif ceux avec moins de 10 % de marquage des cellules tumorales) . Chez les 55 % restants des patients dont le statut d'expression de l'EGFR était inconnu, le rapport de risque était de 0,77 (IC à 95 % 0,61-0,98).
La SSP médiane était de 9,7 semaines dans le groupe Tarceva (IC à 95 %, 8,4 à 12,4 semaines) contre 8,0 semaines dans le groupe placebo (IC à 95 %, 7,9 à 8,1 semaines).
Dans le groupe Tarceva, le taux de réponse objective RECIST était de 8,9% (IC 95%, 6,4-12,0) Les 330 premiers patients ont été évalués de manière centralisée (taux de réponse 6, 2%) ; 401 patients ont été évalués par l'investigateur (taux de réponse 11,2%) .
La durée médiane de réponse était de 34,3 semaines, avec un minimum de 9,7 et un maximum de 57,6+ semaines. 44,0 % des patients ont obtenu une réponse complète, partielle ou une stabilisation de la maladie dans le groupe Tarceva, contre 27,5 % des patients du groupe placebo (p = 0,004).
Un bénéfice de survie avec Tarceva a également été observé chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse tumorale objective (critères RECIST). Cela a été mis en évidence par un rapport de risque de décès de 0,82 (IC à 95 %, 0,68-0,99) chez les patients qui ont obtenu la stabilisation ou la progression de la maladie comme la meilleure réponse.
Tarceva a induit des bénéfices symptomatiques en prolongeant significativement le délai d'aggravation de la toux, de la dyspnée et de la douleur par rapport au placebo.
- Cancer du pancréas (Tarceva co-administré avec la gemcitabine dans l'étude PA.3):
L'efficacité et la tolérance de Tarceva en association à la gemcitabine en traitement de première intention ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. quotidiennement en continu et gemcitabine iv (1000 mg/m2, cycle 1 - jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d'un cycle de 8 semaines ; 2 et cycles suivants - jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 4 semaines [dose et schéma approuvés pour le cancer du pancréas, voir gemcitabine RCP]). Tarceva ou le placebo ont été pris par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était la survie globale.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients à l'inclusion étaient similaires pour les 2 groupes de traitement, Tarceva 100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l'exception d'une proportion légèrement plus élevée de femmes dans le bras erlotinib/gemmcitabine par rapport au bras placebo/gemcitabine. :
La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur la base des données de survie de suivi. Les résultats sont décrits dans le tableau suivant (les résultats pour les groupes de patients atteints d'une maladie métastatique et localement avancée sont dérivés d'une analyse exploratoire en sous-groupe).
Les patients ayant un état clinique favorable à l'inclusion (faible intensité de la douleur, bonne qualité de vie et bon PS) pourraient bénéficier davantage de Tarceva, comme le montre une « analyse post-hoc. Le bénéfice découle principalement de la présence d'un faible niveau d'intensité de la douleur. .
Dans une analyse post-hoc, les patients traités par Tarceva qui ont développé une éruption cutanée ont eu une survie globale plus longue que les patients qui n'ont pas développé d'éruption cutanée (SG médiane 7,2 mois versus 5 mois, HR : 0,61).
90% des patients prenant Tarceva ont développé une éruption cutanée dans les 44 premiers jours. Le délai médian d'apparition de l'éruption cutanée était de 10 jours.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Tarceva dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour les indications dans le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du pancréas (voir rubrique 4.2 pour les informations sur « usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionLes concentrations plasmatiques maximales d'erlotinib sont atteintes environ 4 heures après l'administration orale. Une étude chez des volontaires sains normaux a fourni une biodisponibilité absolue estimée à 59 %. Les aliments peuvent augmenter l'exposition après une dose orale.
Distribution: l'erlotinib a un volume apparent moyen de distribution de 232 l et est distribué dans les tissus tumoraux humains. Dans une étude réalisée sur 4 patients (3 atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) et 1 atteint d'un cancer du larynx), traités par 150 mg par jour de Tarceva par voie orale, les prélèvements obtenus par exérèse chirurgicale de la tumeur au 9ème jour du traitement ont montré des concentrations d'erlotinib au sein de la tumeur en moyenne de 1,185 ng/g de tissu, correspondant globalement à une moyenne de 63 % (extrêmes : 5-161%) du pic de concentration plasmatique observé à l'état d'équilibre. présent dans la tumeur à des concentrations en moyenne de 160 ng/g de tissu, correspondant globalement à une moyenne de 113 % (intervalle : 88 à 130 %) du pic de concentration plasmatique observé à l'état d'équilibre. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. L'erlotinib se lie à l'albumine sérique et à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AAG).
Biotransformation: Chez l'homme, l'erlotinib est métabolisé dans le foie par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP1A2.Le métabolisme extrahépatique médié par le CYP3A4 dans l'intestin, le CYP1A1 dans les poumons et 1B1 dans le tissu tumoral contribue potentiellement à la clairance métabolique. taux d'erlotinib.
Trois voies métaboliques principales ont été identifiées : 1) O-déméthylation d'une ou des deux chaînes latérales, suivie d'une oxydation en acides carboxyliques ; 2) oxydation de la fraction acétylénique suivie d'une hydrolyse en acide arylcarboxylique ; et 3) hydroxylation aromatique du phénylacétylène fraction. Les principaux métabolites de l'erlotinib OSI-420 et OSI-413, produits par O-déméthylation de l'une des chaînes latérales, ont montré une puissance similaire à celle de l'erlotinib dans les analyses non cliniques. in vitro et dans les modèles tumoraux in vivo. Ils sont présents dans le plasma à des taux inférieurs à 10 % de ceux de l'erlotinib et présentent une pharmacocinétique similaire à celle de l'erlotinib.
Élimination: l'erlotinib est principalement excrété et métabolisé dans les fèces (> 90 %) tandis que l'élimination rénale ne représente qu'une petite fraction (environ 9 %) de la quantité administrée par voie orale. Moins de 2 % de la dose administrée par voie orale est excrétée sous forme inchangée. Une analyse pharmacocinétique de population des 591 patients traités par Tarceva en monothérapie montre une clairance apparente moyenne de 4,47 l/h avec une demi-vie médiane de 36,2 heures. Par conséquent, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique à l'état d'équilibre soit atteinte en 7 ou 8 jours environ.
Pharmacocinétique dans des populations particulières:
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, aucune corrélation cliniquement significative n'a été observée entre la clairance apparente attendue et l'âge, le poids corporel, le sexe ou l'origine ethnique du patient. Les facteurs liés au patient qui ont montré une corrélation avec la pharmacocinétique de l'erlotinib étaient la bilirubine totale, « AAG et » L'augmentation des concentrations sériques de bilirubine totale et d'AAG a été associée à une diminution de la clairance de l'erlotinib. La pertinence clinique de ces différences n'est pas claire. Cependant, le taux de clairance de l'erlotinib était augmenté chez les fumeurs.
Cela a été confirmé par une étude pharmacocinétique chez des non-fumeurs et des fumeurs de cigarettes en bonne santé qui ont reçu une dose orale unique de 150 mg d'erlotinb. La moyenne géométrique de la Cmax était de 1056 ng/ml chez les non-fumeurs et de 689 ng/ml chez les fumeurs avec un ratio moyen de fumeurs sur non-fumeurs de 65,2 % (IC à 95 % : 44,3 - 95,9 ; p = 0,031). La moyenne géométrique de l'ASC0-inf était de 18726 ng•h/ml chez les non-fumeurs et de 6718 ng•h/ml chez les fumeurs avec un ratio moyen de 35,9 % (IC à 95 % : 23,7 - 54, 3 ; p
Dans l'étude pivot de phase III sur le CBNPC, les fumeurs ont atteint une concentration plasmatique d'erlotinib à l'état d'équilibre de 0,65 g/ml (n = 16), environ 2 fois inférieure à celle des anciens fumeurs ou des patients n'ayant jamais fumé (1,28 mcg/ml, n = 108). Cet effet s'est accompagné d'une augmentation de 24 % de la clairance plasmatique apparente de l'erlotinib. Dans une étude de phase I avec escalade de dose chez des patients fumeurs atteints de CPNPC, les analyses pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ont indiqué une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition à l'erlotinib en augmentant la dose de Tarceva de 150 mg à la dose maximale tolérée de 300. La concentration plasmatique d'état à la dose de 300 mg chez les fumeurs était de 1,22 g/mL (n = 17).
Sur la base des résultats des études pharmacocinétiques, il doit être conseillé aux fumeurs actuels d'arrêter de fumer pendant qu'ils prennent Tarceva, car sinon les concentrations plasmatiques peuvent être réduites.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la présence d'un opioïde semble augmenter l'exposition d'environ 11 %.
Une deuxième analyse pharmacocinétique de population a été menée, incluant des données sur l'erlotinib de 204 patients atteints d'un cancer du pancréas traités par l'erlotinib et la gemcitabine. Cette analyse a démontré que les covariants affectant la clairance de l'erlotinib chez les patients de l'étude atteints d'un cancer du pancréas étaient très similaires à ceux observés dans l'analyse pharmacocinétique précédente de la monothérapie. Aucun nouvel effet de covariable n'a été identifié. La co-administration de gemcitabine n'a eu aucun effet sur la clairance plasmatique de l'erlotinib.
Population pédiatrique: Aucune étude spécifique n'a été menée sur des patients pédiatriques
Patients âgés: Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients âgés.
Insuffisance hépatique: la clairance de l'erlotinib est principalement hépatique. Chez les patients atteints de tumeurs solides et d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9) les moyennes géométriques AUC0-t et Cmax de l'erlotinib étaient de 27 000 ng•h/ml et 805 ng/ml, alors qu'elles étaient de 29300 ng•h/ ml et 1090 ng/ml chez les patients ayant une fonction hépatique adéquate, y compris ceux présentant un cancer primitif du foie ou des métastases hépatiques. Bien que la Cmax ait été statistiquement significativement plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'y a pas de données sur l'effet d'un dysfonctionnement hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l'erlotinib. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, une augmentation des concentrations sériques de bilirubine totale est associée à un ralentissement de la clairance de l'erlotinib.
Insuffisance rénale: L'excrétion rénale de l'erlotinib et de ses métabolites n'est pas significative, car moins de 9 % d'une dose unique est excrétée dans les urines. Corrélations cliniquement significatives entre la clairance de l'erlotinib et la clairance de la créatinine, mais il n'y a pas de données disponibles pour les patients présentant une clairance de la créatinine
05.3 Données de sécurité précliniques
Parmi les effets observés après administration chronique chez au moins une espèce animale ou une étude, il y a ceux sur la cornée (atrophie, ulcération), sur la peau (dégénérescence et inflammation folliculaire, rougeur et alopécie), sur l'ovaire (atrophie), sur le foie (nécrose hépatique), sur les reins (nécrose papillaire rénale et dilatation tubulaire) et sur le tractus gastro-intestinal (retard de la vidange gastrique et diarrhée).Il y avait une réduction des paramètres des globules rouges et une augmentation des globules blancs, en particulier une augmentation des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine a été associée et ces données sont apparues pour des expositions bien inférieures aux valeurs cliniquement pertinentes.
Sur la base du mécanisme d'action, l'erlotinib est potentiellement tératogène.Les données des études de toxicité pour la reproduction chez le rat et le lapin à des doses proches de la dose maximale tolérée et/ou des doses toxiques pour la mère ont indiqué une toxicité pour la reproduction (embryotoxicité chez le rat), une résorption embryonnaire et une foetotoxicité chez le lapin) et du développement (croissance et survie réduites des ratons chez le rat), mais n'a montré aucune tératogénicité ni altération de la fertilité. Ces résultats ont été observés pour des expositions cliniquement pertinentes.
Les études conventionnelles de génotoxicité de l'erlotinib se sont révélées négatives. Les études de cancérogénicité de 2 ans menées chez le rat et la souris avec l'erlotinib jusqu'à des concentrations supérieures aux concentrations thérapeutiques utilisées chez l'homme (jusqu'à 2 fois et 10 fois, respectivement, sur la base de la Cmax et/ou de l'ASC) ont été négatives.
Chez le rat, une légère réaction cutanée phototoxique a été observée après irradiation UV.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette:
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460)
Glycolate d'amidon sodique type A
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium (E470 b)
Revêtement du comprimé:
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Hypromellose (E464)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
4 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquette thermoformée en PVC scellée avec une feuille d'aluminium contenant 30 comprimés.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/05/311/003
036871034
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 septembre 2005
Date du dernier renouvellement : 19 septembre 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Janvier 2016
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