Ingrédients actifs : Létrozole
Femara 2,5 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Femara est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce que Femara et comment ça marche
Femara contient une substance active appelée létrozole. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de l'aromatase. Il s'agit d'un traitement hormonal (ou « endocrinien ») du cancer du sein. La croissance du cancer du sein est fréquemment stimulée par les œstrogènes, une hormone sexuelle féminine. Femara réduit la quantité d'œstrogènes en bloquant une enzyme ('aromatase') qui est impliquée dans la production d'œstrogènes et peut donc bloquer la croissance des tumeurs du sein qui ont besoin d'œstrogènes pour se développer. En conséquence, la croissance des cellules cancéreuses et/ou leur propagation à d'autres parties du corps est ralentie ou arrêtée.
Dans quel cas Femara est-il utilisé
Femara est utilisé pour traiter le cancer du sein chez les femmes ménopausées qui n'ont plus leurs règles.
Il est utilisé pour empêcher le cancer du sein de revenir. Il peut être utilisé comme premier traitement avant une chirurgie mammaire si une intervention chirurgicale immédiate n'est pas possible ou comme premier traitement après une chirurgie mammaire ou après cinq ans de traitement par tamixofène.Femara est également utilisé pour prévenir la propagation du cancer du sein à d'autres parties du corps. chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé.
Si vous avez des questions sur le fonctionnement de Femara ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, demandez à votre médecin.
Contre-indications Quand Femara ne doit pas être utilisé
Suivez attentivement les instructions de votre médecin. Elles peuvent différer des informations générales données dans cette notice.
Ne prenez pas Femara
- si vous êtes allergique au létrozole ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous avez encore vos règles, c'est-à-dire si vous n'êtes pas encore ménopausée,
- si vous êtes enceinte,
- si vous allaitez.
Si l'un de ces cas vous concerne, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Femara
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Femara
- si vous souffrez d'une maladie rénale grave,
- si vous souffrez d'une grave maladie du foie,
- si vous avez des antécédents d'ostéoporose ou de fractures osseuses (voir également "Surveillance du traitement par Femara" dans la rubrique).
Si l'un de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin. Ceci sera pris en considération par votre médecin pendant le traitement par Femara.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Les enfants et les adolescents ne doivent pas utiliser ce médicament.
Personnes âgées (65 ans ou plus)
Les femmes âgées de 65 ans et plus peuvent utiliser ce médicament à la même dose que les femmes adultes.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Femara
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
- Elle ne doit prendre Femara que lorsqu'elle est entrée en ménopause. Cependant, votre médecin discutera avec vous de la nécessité d'utiliser un système contraceptif efficace car vous pourriez potentiellement tomber enceinte pendant votre traitement par Femara.
- Vous ne devez pas prendre Femara si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, car cela pourrait nuire au bébé.
Conduire et utiliser des machines
Si vous vous sentez étourdi, fatigué, somnolent ou ne vous sentez pas bien, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous vous sentiez à nouveau normal.
Femara contient du lactose
Femara contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Pour ceux qui pratiquent des activités sportives: l'utilisation du médicament sans nécessité thérapeutique constitue un dopage et peut en tout état de cause déterminer des tests antidopage positifs.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Femara : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien.
En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. La dose habituelle est d'un comprimé de Femara à prendre une fois par jour. Prendre Femara à la même heure chaque jour vous aidera à vous rappeler quand prendre votre comprimé.
Le comprimé doit être pris avec ou sans nourriture et doit être avalé entier avec un verre d'eau ou une autre boisson.
Combien de temps prendre Femara
Continuez à prendre Femara tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué. Il peut avoir besoin de le prendre pendant des mois, voire des années. Si vous avez des questions sur la durée de traitement de Femara, parlez-en à votre médecin.
Surveillance pendant le traitement Femara
Vous devez prendre ce médicament sous la stricte surveillance de votre médecin. Votre médecin contrôlera régulièrement votre état de santé pour s'assurer que le traitement a le bon effet.
Femara peut provoquer une fragilité ou une perte de masse osseuse (ostéoporose) en raison d'une diminution des œstrogènes dans le corps. Votre médecin peut décider de faire mesurer votre densité osseuse (un moyen de vérifier l'ostéoporose) avant, pendant et après le traitement.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Femara
Si vous avez pris plus de Femara que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Femara, ou si quelqu'un d'autre a pris accidentellement vos comprimés, contactez immédiatement votre médecin ou votre hôpital pour obtenir des conseils. Montrez-lui la boîte de comprimés. Vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical.
Si vous oubliez de prendre Femara
- S'il est presque temps pour votre prochaine dose (par exemple dans les 2 ou 3 heures), sautez la dose oubliée et prenez votre prochaine dose quand vous êtes censé le faire.
- Sinon, prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez, puis prenez le comprimé suivant comme vous le feriez normalement.
- Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Femara
N'arrêtez pas de prendre Femara à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé.Voir également ci-dessus sous « Combien de temps faut-il prendre Femara ».
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Femara
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
La plupart des effets secondaires sont légers à modérés et disparaissent généralement après une période de traitement de quelques jours à quelques semaines.
Certains de ces effets secondaires, tels que les bouffées de chaleur, la perte de cheveux ou les saignements vaginaux, peuvent être causés par un manque d'œstrogènes dans le corps.
Ne vous inquiétez pas de cette liste d'effets secondaires possibles. Il peut ne pas y être soumis.
Certains effets secondaires peuvent être sérieux:
Effets rares ou peu fréquents (c'est-à-dire pouvant affecter entre 1 et 100 patients sur 10 000) :
- Faiblesse, paralysie ou perte de sensation dans toute autre partie du corps (en particulier bras ou jambe), perte de coordination, nausées ou difficulté à parler ou à respirer (symptôme d'un trouble cérébral tel qu'un accident vasculaire cérébral).
- Douleur thoracique de resserrement soudain (symptôme de maladie cardiaque).
- Difficulté à respirer, douleur thoracique, évanouissement, rythme cardiaque rapide, décoloration bleue de la peau ou douleur soudaine dans le bras, la jambe ou le pied (symptômes d'une possible formation de caillots sanguins).
- Gonflement et rougeur en correspondance d'une veine extrêmement sensible et également douloureuse au toucher.
- Fièvre élevée, frissons ou ulcération buccale causée par des infections (manque de globules blancs).
- Vision floue sévère et persistante.
Si l'un de ces symptômes se produit, informez-en immédiatement votre médecin.
Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un des symptômes suivants pendant le traitement par Femara :
- Gonflement principalement du visage et de la gorge (signes d'une réaction allergique).
- Peau et yeux jaunes, nausées, perte d'appétit, urine foncée (signes d'hépatite).
- Éruption cutanée, rougeur de la peau, cloques sur les lèvres, les yeux ou les lèvres, desquamation de la peau, fièvre (signes d'une maladie de la peau).
Certains effets secondaires sont très fréquents. Ces effets secondaires peuvent affecter plus de 10 patients sur 100.
- Les bouffées de chaleur
- Augmentation du taux de cholestérol (hypercholestérolémie)
- Fatigue
- Transpiration accrue
- Douleur dans les os et les articulations (arthralgie)
Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.
Certains effets secondaires sont fréquents. Ces effets secondaires peuvent affecter entre 1 et 10 patients sur 100.
- Éruption
- Mal de tête
- Vertiges
- Malaise (généralement un malaise)
- Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, indigestion, constipation, diarrhée
- Augmentation ou perte d'appétit
- Douleurs musculaires
- Fragilité ou perte de masse osseuse (ostéoporose), entraînant dans certains cas des fractures osseuses (voir également la rubrique "Surveillance pendant le traitement par Femara)
- Gonflement des bras, des mains, des pieds, des chevilles (œdème)
- Dépression
- Gain de poids
- Perte de cheveux
- Augmentation de la pression artérielle (hypertension)
- Douleur abdominale
- Sécheresse de la peau
- Saignement vaginal
- Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.
Les autres effets secondaires sont rares. Ces effets secondaires peuvent affecter entre 1 et 10 patients sur 1 000.
- Troubles du système nerveux tels que anxiété, nervosité, irritabilité, somnolence, problèmes de mémoire, somnolence, insomnie
- Douleur ou sensation de brûlure dans les mains ou le poignet (syndrome du canal carpien)
- Sensibilité altérée, en particulier au toucher
- Troubles oculaires tels que vision floue, irritation des yeux
- Palpitations, rythme cardiaque rapide
- Troubles cutanés tels que démangeaisons (urticaire)
- Écoulement vaginal ou sécheresse
- Raideur articulaire (arthrite)
- Douleur mammaire
- Fièvre
- Soif, troubles du goût, bouche sèche
- Sécheresse des muqueuses
- Perte de poids
- Infections des voies urinaires, augmentation de la fréquence urinaire
- La toux
- Augmentation des niveaux d'enzymes dans le foie
Effets indésirables de fréquence inconnue
Claquement du doigt, une condition dans laquelle l'un des doigts de la main se coince dans une position courbée.
Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également signaler les effets indésirables directement via le système national de notification à l'adresse https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. En signalant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
- Ne pas utiliser Femara après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
- Ne pas conserver au dessus de 30°C.
- Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
- N'utilisez pas d'emballages endommagés ou présentant des signes d'altération.
Ce que contient Femara
- L'ingrédient actif est le létrozole. Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole.
- Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, le carboxyméthylamidon sodique, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale anhydre. L'enrobage se compose d'hypromellose, de talc, de macrogol 8000, de dioxyde de titane (E 171) et d'oxyde de fer jaune (E 172).
A quoi ressemble Femara et contenu de l'emballage extérieur
- Femara se présente sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés sont de couleur jaune foncé et de forme ronde. Ils sont marqués d'un côté avec "FV" et avec "CG" de l'autre côté.
- Chaque plaquette contient 10, 14, 28, 30 ou 100 comprimés. Toutes les tailles d'emballage peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
FEMARA 2,5 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ingrédient actif : létrozole.
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole.
Chaque comprimé contient 61,5 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé jaune foncé, rond, légèrement biconvexe, à bords biseautés. Une partie porte l'inscription "FV", l'autre "CG".
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce chez les femmes ménopausées ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux.
Traitement adjuvant du cancer du sein invasif hormono-sensible chez les femmes ménopausées après un traitement adjuvant standard par tamoxifène d'une durée de 5 ans.
Traitement de première intention du cancer du sein avancé hormono-sensible chez la femme ménopausée.
Traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées induites naturellement ou artificiellement après une récidive ou une progression de la maladie qui ont déjà été traitées par des anti-œstrogènes.
Traitement néoadjuvant chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, HER-2 négatif où la chimiothérapie n'est pas possible et la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients présentant un statut négatif des récepteurs hormonaux.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Patients adultes et personnes âgées
La dose recommandée de Femara est de 2,5 mg une fois par jour. Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par Femara doit être poursuivi jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.
Dans le traitement adjuvant et le traitement adjuvant après un traitement standard au tamoxifène, le traitement par Femara doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à la récidive tumorale, selon la première éventualité.
Un schéma thérapeutique séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en traitement adjuvant (voir rubriques 4.4 et 5.1).
En traitement néoadjuvant, le traitement par Femara doit être poursuivi pendant 4 à 8 mois pour établir une rétraction tumorale optimale. Si la réponse est insuffisante, le traitement par Femara doit être arrêté
et la chirurgie doit être planifiée et/ou des alternatives thérapeutiques supplémentaires doivent être discutées avec le patient.
Population pédiatrique
L'utilisation de Femara n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.La sécurité et l'efficacité de Femara chez les enfants et les adolescents de plus de 17 ans n'ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique de Femara n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux avec une clairance de la créatinine ≥ 10 ml/min. Des données insuffisantes sont disponibles en cas d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune modification posologique de Femara n'est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Des données insuffisantes sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Femara doit être pris par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.
La dose oubliée doit être prise dès que le patient s'en souvient. Cependant, s'il est presque l'heure de la dose suivante (dans les 2 à 3 heures), la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit reprendre son programme de prise habituel. Les doses ne doivent pas être doublées car avec des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une exposition systémique surproportionnée a été observée (voir rubrique 5.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
Statut hormonal préménopausique
Grossesse (voir rubrique 4.6)
Allaitement (voir rubrique 4.6)
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
État ménopausique
Chez les patientes dont le statut ménopausique n'est pas clair, l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculostimulante (FSH) et/ou l'estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement par Femara. Seules les femmes ayant un statut hormonal post-ménopausique peuvent recevoir Femara.
Insuffisance rénale
Femara n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque potentiel doit être soigneusement examiné avant l'administration de Femara.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale sont environ le double de celles des volontaires sains. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés (voir rubrique 5.2).
Effets sur l'os
Femara est un puissant agent réducteur d'œstrogènes. Les patients ayant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures, ou présentant un risque accru d'ostéoporose, doivent subir une évaluation de la densité minérale osseuse avant le début du traitement adjuvant et adjuvant après un traitement standard au tamoxifène et doivent être surveillés pendant et après le traitement par le létrozole Traitement ou prophylaxie
L'ostéoporose doit être initiée de manière appropriée et étroitement surveillée.Un schéma thérapeutique séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en traitement adjuvant en fonction du profil de sécurité du patient (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).
Autres avertissements
L'administration concomitante de Femara avec le tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou des thérapies contenant des œstrogènes doit être évitée car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).
Les comprimés contenant du lactose, Femara n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le métabolisme du létrozole est médié en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un faible inhibiteur non spécifique des enzymes CYP450, n'a pas affecté les concentrations plasmatiques du létrozole. L'effet des puissants inhibiteurs du CYP450 est inconnu.
À ce jour, il n'existe aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Femara en association avec des œstrogènes ou d'autres agents antinéoplasiques, autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou des thérapies contenant des œstrogènes peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été démontré que l'administration concomitante de tamoxifène et de létrozole réduit considérablement les concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de létrozole avec le tamoxifène, d'autres agents anti-œstrogènes ou des œstrogènes doit être évitée.
In vitro, le létrozole inhibe les isoenzymes 2A6 et, modérément, 2C19 du cytochrome P450, mais la pertinence clinique est inconnue. Par conséquent, la prudence s'impose s'il est nécessaire d'administrer le létrozole en concomitance avec des médicaments dont l'élimination dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple phénytoïne, clopidrogel).
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en périménopause ou en âge de procréer
Femara ne doit être utilisé que chez les femmes ayant un statut postménopausique clairement défini (voir rubrique 4.4). Comme il existe des rapports de femmes qui ont récupéré la fonction ovarienne pendant le traitement par Femara malgré un statut postménopausique clair au début du traitement, le médecin doit discuter d'une contraception adéquate si nécessaire.
Grossesse
Sur la base de données humaines dans lesquelles des cas isolés d'anomalies congénitales ont été rapportés (fusion des lèvres, organes génitaux ambigus), Femara peut provoquer des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Femara est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si le létrozole / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Femara est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
La fertilité
L'action pharmacologique du létrozole est de réduire la production d'œstrogènes par l'inhibition de l'aromatase.Chez les femmes préménopausées, l'inhibition de la synthèse des œstrogènes entraîne une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). Les niveaux accrus de FSH stimulent à leur tour la croissance folliculaire et peuvent induire l'ovulation.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Femara a des effets mineurs sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des précautions doivent être prises lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car de la fatigue, des étourdissements et, dans de rares cas, une somnolence ont été rapportés avec l'utilisation de Femara.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les fréquences des effets indésirables de Femara sont principalement basées sur les données recueillies lors des études cliniques.
Jusqu'à environ un tiers des patients traités par Femara en phase métastatique et environ 80 % des patients en traitement adjuvant, ainsi qu'en traitement adjuvant après un traitement standard par tamoxifène, ont présenté des effets indésirables. La plupart des effets indésirables se sont manifestés au cours des premières semaines de traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques étaient les bouffées vasomotrices, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'augmentation de la transpiration et les nausées.
Les autres effets indésirables importants pouvant survenir avec Femara sont les suivants : événements osseux tels que l'ostéoporose et/ou les fractures osseuses et événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le tableau 1.
Liste tabulée des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables de Femara sont principalement basées sur les données recueillies lors des études cliniques.
Les effets indésirables suivants, listés dans le Tableau 1, ont été rapportés lors des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec Femara :
Tableau 1
Les effets indésirables sont classés au sein de chaque classe de fréquence, par ordre de fréquence décroissante, selon la convention suivante : très fréquent 10 %, fréquent 1 % à 10 %, peu fréquent 0,1 % à 1 %, rare 0,01 % à 0,1 %, très rare 0,01 % , indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Infections et infestations
Peu fréquent : infection des voies urinaires
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Peu fréquent : Douleur tumorale 1
Troubles du système sanguin et lymphatique
Peu fréquent : Leucopénie
Troubles du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Hypercholestérolémie
Fréquent : Anorexie, augmentation de l'appétit
Troubles psychiatriques
Fréquent : Dépression
Peu fréquent : anxiété (y compris nervosité), irritabilité
Troubles du système nerveux
Fréquent : Maux de tête, vertiges
Peu fréquent : somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie
(y compris paresthésie, hypoesthésie), altération du goût, accident
cérébrovasculaire, syndrome du canal carpien
Troubles oculaires
Cataracte, irritation des yeux, vision trouble
Pathologies cardiaques
Peu fréquent : Palpitations1, tachycardie, événements cardiaques ischémiques (y compris
angine d'apparition récente ou aggravation de l'angine de poitrine, angine de poitrine
nécessite une intervention chirurgicale, un infarctus du myocarde et une ischémie
myocarde)
Pathologies vasculaires
Très fréquent : bouffées vasomotrices
Fréquent : hypertension
Peu fréquent : Thrombophlébite (y compris thrombophlébite veineuse superficielle et
Profond)
Rare : Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébrovasculaire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquent : Dyspnée, toux
Problèmes gastro-intestinaux
Fréquent : Nausées, dyspepsie1, constipation, douleurs abdominales, diarrhée,
il vomit
Peu fréquent : sécheresse de la bouche, stomatite 1
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques
Fréquence indéterminée : Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : augmentation de la transpiration
Fréquent : alopécie, éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse,
maculopapuleuse, semblable au psoriasis, et érythème vésiculeux),
sécheresse de la peau
Peu fréquent : Prurit, urticaire
Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent : Arthralgie
Commun:
Rare:
Myalgie, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses
Arthrite
Inconnu : claquement de doigt
Troubles rénaux et urinaires
Peu fréquent : augmentation de la fréquence urinaire
Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
Fréquent : saignements vaginaux
Peu fréquent : écoulement vaginal, sécheresse vaginale, douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Fatigue (incluant asthénie, malaise)
Fréquent : dème périphérique
Peu fréquent : œdème général, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre
Tests diagnostiques
Fréquent : Prise de poids
Peu fréquent : Perte de poids
1 Effets indésirables rapportés uniquement dans le traitement de la phase métastatique
Certains effets indésirables ont été rapportés avec des différences de fréquence considérables dans le traitement adjuvant. Les tableaux suivants renseignent sur les différences significatives entre Femara versus tamoxifène seul et entre Femara-tamoxifène en traitement séquentiel :
Tableau 2 adjuvant Femara en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - Effets indésirables avec
Différences significatives
Tableau 3 Traitement séquentiel versus Femara en monothérapie - événements indésirables avec des différences
Important
Description des effets indésirables sélectionnés
Effets indésirables cardiaques
En traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le tableau 2, les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Femara et le tamoxifène, respectivement (à la durée médiane de traitement de 60 mois plus 30 jours) : angine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % vs 1,0 %) ; insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,6 %); hypertension (5,6% vs 5,7%) ; accident vasculaire cérébral / accident ischémique transitoire (2,1 % vs 1,9 %).
Dans le traitement adjuvant après un traitement standard au tamoxifène, des angines nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % contre 0, respectivement) ont été rapportées pour Femara (durée médiane de traitement de 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement de 3 ans), respectivement 6 % ); angine de nouvelle apparition ou aggravation de l'angine (1,4 % vs 1,0 %) ; infarctus du myocarde (1,0 % contre 0,7 %) ; événements thromboemboliques* (0,9 % vs 0,3 %) ; accident vasculaire cérébral / accident ischémique transitoire * (1,5% vs.0,8 %
Les événements marqués d'un * présentaient des différences statistiquement significatives dans les deux groupes de traitement.
Effets indésirables squelettiques
Pour les données de sécurité sur les événements osseux dans le traitement adjuvant, veuillez vous référer au tableau 2.
En traitement adjuvant après un traitement standard au tamoxifène, significativement plus de patients traités par Femara ont rapporté des fractures osseuses ou une ostéoporose (fractures osseuses, 10,4 % et ostéoporose 12,2 %) que les patients du groupe (5,8 % et 6, respectivement, 4 %). La durée médiane de traitement était de 5 ans pour Femara, contre 3 ans pour le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site web : https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Surdosage
Des cas isolés de surdosage avec Femara ont été rapportés.
Aucun traitement spécifique en cas de surdosage n'est connu ; le traitement doit être symptomatique et de soutien.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Thérapies endocriniennes. Antagoniste hormonal et agents apparentés : inhibiteur de l'aromatase, code ATC : L02BG04.
Effets pharmacodynamiques
"L'inhibition de la stimulation de la croissance cellulaire par les œstrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale dans les cas où la croissance tumorale dépend de la présence d'œstrogènes et d'une thérapie endocrinienne est utilisée. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont principalement dérivés de" l'action de l'enzyme aromatase, qui convertit les œstrogènes surrénaliens - principalement l'androstènedione et la testostérone - en œstrone et en œstradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans le tissu néoplasique lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant complètement à l'hème du cytochrome P450, entraînant une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus où il est présent.
Chez les femmes ménopausées en bonne santé, l'administration de doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole supprime les taux sériques d'estrone et d'estradiol de 75 % - 78 % et 78 % respectivement par rapport aux valeurs initiales. La suppression maximale est atteinte dans les 48 à 78 heures.
Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg suppriment les concentrations plasmatiques d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone de 75 à 95 % de la valeur initiale chez toutes les patientes traitées. Aux doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d'œstrone et de sulfate d'œstrone sont inférieures au seuil de sensibilité du dosage ; ce qui signifie qu'à ces doses, une suppression plus importante de la production d'œstrogènes est obtenue. Cette suppression a été maintenue pendant toute la durée du traitement chez tous les patients.
L'inhibition de l'activité de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été détectée. Aucune modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy, de progestérone et d'ACTH, ainsi que de rénine plasmatique n'a été détectée. chez les patientes ménopausées traitées avec une dose quotidienne de 0,1 à 5 mg de létrozole. Le test de stimulation à l'ACTH, réalisé après 6 et 12 semaines de traitement avec des administrations quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mg, n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. Par conséquent, il n'était pas nécessaire d'administrer
suppléments à base de glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes.
Aucun changement dans les concentrations plasmatiques d'androgènes (androstènedione et testostérone) n'a été observé chez les femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole ou dans les concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patientes ménopausées traitées avec des doses quotidiennes de
0,1 mg à 5 mg, indiquant que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne pas d'accumulation de précurseurs androgènes. Ni les taux plasmatiques de LH et de FSH ni la fonction thyroïdienne, tels qu'évalués par les tests d'absorption de TSH et de T3 et T4, ne sont affectés par le létrozole.
Traitement adjuvant
Étude BIG 1-98
BIG 1-98 est une étude multicentrique à double insu dans laquelle plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce avec récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées pour recevoir l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. Femara pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de Femara pendant
3 années; D. Femara pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (DFS) ; les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient le temps jusqu'à la métastase à distance (TDM), la survie sans maladie à distance (DDFS), la survie globale (OS), la survie systémique sans maladie (SDFS), le taux de cancer du sein controlatéral invasif et délai de récurrence du cancer du sein.
Résultats d'efficacité au suivi médian de 26 et 60 mois
Les données du tableau 4 reflètent les résultats de l'analyse primaire de base (ACP) basés sur les données des groupes de monothérapie
(A et B) et sur les données des deux groupes dans lesquels le passage était attendu (C et D) à un traitement de durée médiane de 24 mois et de suivi médian de 26 mois et à un traitement de durée médiane durée de 32 mois et un suivi médian de 60 mois.
Les taux de SSM à 5 ans étaient de 84 % pour Femara et de 81,4 % pour le tamoxifène.
Tableau 4 Analyse de base primaire : survie sans maladie et survie globale, à un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population ITT)
HR = Hazard ratio ; IC = intervalle de confiance
1 Test du Log rank, stratifié par randomisation et recours à la chimiothérapie (oui / non)
2 événements de DFS : récidive loco-régionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral invasif, deuxième tumeur maligne primitive (non mammaire), décès de toute cause sans événement tumoral antérieur.
Résultats à un suivi médian de 96 mois (groupes en monothérapie uniquement)
L'analyse des groupes en monothérapie (AMM) avec mise à jour à long terme de l'efficacité de Femara en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.
Tableau 5 Analyse des groupes de monothérapie : survie sans maladie et survie globale
à un suivi médian de 96 mois (population ITT)
1 Test du Log rank, stratifié par randomisation et recours à la chimiothérapie (oui / non)
2 événements de SSM : récidive loco-régionale, métastase à distance, cancer du sein invasif
controlatéral, deuxième tumeur maligne primitive (non mammaire), décès de toute cause sans événement cancéreux antérieur.
3 Observations dans le groupe traitement tamoxifène au moment du passage sélectif au létrozole
Analyse séquentielle de traitement (STA)
L'analyse séquentielle du traitement (STA) aborde la deuxième question principale de l'étude BIG 1-98, visant à déterminer si la séquence du létrozole et du tamoxifène est supérieure à la monothérapie par le létrozole. Aucune différence significative n'a été observée dans la SSM, la SG, la SDFS ou la DDFS entre le changement et monothérapie (tableau 6).
Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme agent endogène initial (STA pour la population commutée)
1 Définition du protocole, y compris les deuxièmes tumeurs malignes primaires non mammaires après le changement / sur deux ans
2 Ajusté pour l'utilisation de la chimiothérapie
Il n'y avait pas de différences significatives de DFS, OS, SDFS ou DDFS dans aucun des STA des comparaisons par paires randomisées (tableau 7).
Tableau 7 Analyse des traitements séquentiels à partir de la randomisation (STA-R) de la survie sans maladie (population ITT STA-R)
1 Ajusté pour l'utilisation de la chimiothérapie (oui / non)
2 626 (40 %) patients sont passés sélectivement au létrozole après avoir ouvert le groupe de traitement au tamoxifène en 2005
Étude D2407
L'étude D2407 est une étude d'innocuité multicentrique ouverte, randomisée et post-approbation conçue pour comparer les effets d'un traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et les profils lipidiques sériques. traitement au létrozole pendant 5 ans ou au tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans.
À 24 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans le critère d'évaluation principal ; la densité minérale osseuse (DMO) dans la colonne lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le groupe de traitement par le létrozole par rapport à une augmentation médiane de 0,3 % dans le groupe traité par le létrozole. le groupe de traitement au tamoxifène.
Aucun patient avec une DMO initiale normale n'est devenu ostéoporotique pendant 2 ans de traitement et seulement 1 patient avec une ostéopénie initiale (score T de -1,9) a développé une ostéoporose pendant la période de traitement (évaluation de revue centralisée).
Les résultats pour la DMO totale de la hanche étaient similaires à ceux de la colonne lombaire, mais moins prononcés. Il n'y avait pas de différences significatives dans le taux de fracture : 15 % dans le groupe traité par le létrozole, 17 % dans le groupe traité par le tamoxifène.
Les taux médians de cholestérol total dans le groupe de traitement au tamoxifène ont diminué de 16 % après 6 mois par rapport au départ et cette diminution s'est maintenue lors des visites suivantes jusqu'à 24 mois. Dans le groupe de traitement par le létrozole, les taux de cholestérol total étaient relativement stables dans le temps, montrant une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque moment.
Traitement adjuvant après un traitement standard au tamoxifène (MA-17)
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo (MA-17) impliquant plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif à récepteurs positifs ou inconnu qui avaient terminé un traitement adjuvant par tamoxifène (de 4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour soit par Femara ou par placebo pendant 5 ans.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie, définie comme l'intervalle entre la randomisation et le premier événement de récidive loco-régionale, de métastase à distance ou de cancer du sein controlatéral.
La première analyse intermédiaire programmée à un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ont été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que Femara réduisait significativement le risque de récidive du cancer du sein de 42 % par rapport au placebo (HR 0,58 IC à 95 % 0,45 ; 0,76 ; P.= 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y avait pas de différences significatives dans la survie globale : Femara 51 décès ; placebo 62 ; HR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).
Par conséquent, après la première analyse intermédiaire, l'étude s'est poursuivie en ouvert et les patients du groupe placebo ont été autorisés à passer à Femara pendant 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (sans maladie à l'ouverture de l'étude) ont choisi de passer à Femara. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes qui sont passées du placebo à Femara dans un délai médian de 31 mois (intervalle de 12 mois) à 106 mois après la fin de traitement adjuvant au tamoxifène. La durée médiane du traitement par Femara était de 40 mois.
Les analyses finales menées à un suivi médian de 62 mois ont confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Femara.
Tableau 8 Période sans maladie et survie globale (Population ITT modifiée)
HR = rapport de risque ; IC = intervalle de confiance
1 À l'ouverture de l'étude en 2003, 1 551 patients du groupe de traitement randomisé par placebo (60 % d'entre eux étaient éligibles pour le changement, c'est-à-dire qu'ils n'avaient pas de maladie) sont passés au traitement par le létrozole dans un délai médian de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le croisement sélectif.
2 Stratifié par statut des récepteurs, statut des ganglions lymphatiques et chimiothérapie adjuvante précédente.
3 Définition du protocole des événements de survie sans récidive : récidive loco-régionale,
métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.
4 Analyses exploratoires des temps de suivi à la date du changement (le cas échéant) dans le groupe de traitement placebo.
5 Suivi médian de 62 mois.
6 Suivi médian jusqu'à la transition (le cas échéant) 37 mois.
Dans la sous-étude osseuse MA-17 où du calcium et de la vitamine D ont été administrés de manière concomitante, il y avait une réduction plus importante de la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à l'inclusion avec Femara par rapport au placebo. La seule différence statistiquement survenue à 2 ans était la DMO totale de la hanche. (diminution médiane avec le létrozole de 3,8 % versus diminution médiane avec le placebo de
2,0%).
Dans la sous-étude sur les lipides MA-17, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre le létrozole et le placebo en ce qui concerne le cholestérol total ou toute fraction lipidique.
Dans la sous-étude mise à jour sur la qualité de vie, il n'y avait pas de différences significatives entre les traitements en ce qui concerne le score récapitulatif de la composante physique ou mentale, ou dans aucun domaine de notation sur l'échelle SF-36. Sur l'échelle MENQOL, une majorité significative de femmes dans le groupe de traitement Femara par rapport à celles qui ont reçu le placebo ont été plus perturbées (généralement au cours de la première année de traitement) par les symptômes résultant de la privation d'œstrogènes - bouffées vasomotrices et sécheresse vaginale. Le symptôme le plus dérangeant chez la plupart des patients des deux groupes de traitement était la douleur musculaire, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.
Traitement néoadjuvant
Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein, randomisées pour recevoir chacune 2,5 mg de Femara pendant 4 mois ou du tamoxifène pendant 4 mois. Au départ, toutes les patientes avaient des cancers de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et/ou PgR positifs et aucune des patientes ne pouvait être éligible pour une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l'évaluation clinique, des réponses objectives ont été enregistrées dans 55 % du groupe de traitement Femara contre 36 % du groupe de traitement au tamoxifène (P.échographie Femara 35% versus tamoxifène 25%, P.= 0,04) et de mammographie Femara 34% versus tamoxifène 16%, P.p = 0,02) a subi une chirurgie mammaire conservatrice. Au cours de la période de traitement préopératoire de 4 mois, 12 % des patients traités par Femara et 17 % des patients traités par tamoxifène ont présenté une progression de la maladie lors de l'évaluation clinique.
Traitement de première intention
Une étude contrôlée en double aveugle a été menée pour comparer Femara (létrozole) 2,5 mg et tamoxifène 20 mg comme traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé. Chez 907 femmes, le létrozole était supérieur au tamoxifène pour le temps jusqu'à progression (critère principal) et le taux de réponse objective, le temps jusqu'à l'échec du traitement et le bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 9 :
Tableau 9 Résultats à un suivi médian de 32 mois
Le temps jusqu'à la progression était significativement plus long et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, qu'un traitement anti-œstrogène adjuvant ait été administré ou non. Le temps jusqu'à progression était significativement plus long pour le létrozole quel que soit le site dominant de la maladie. Le délai médian jusqu'à progression était de 12,1 mois pour Femara et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patients présentant un site pathologique uniquement dans les tissus mous et une médiane de 8,3 mois pour Femara et de 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patients présentant des métastases viscérales.
La conception de l'étude a permis aux patients de passer à un traitement alternatif ou d'interrompre l'étude en cas de progression de la maladie. Environ 50 % des patients sont passés au groupe de traitement opposé et le croisement a en fait été réalisé dans les 36 mois. Le délai médian avant le croisement était de 17 mois ( Femara au tamoxifène) et 13 mois (tamoxifène au Femara).
Le traitement de première intention du cancer du sein avancé a entraîné une survie globale médiane pour Femara de 34 mois contre 30 mois pour le tamoxifène (test du log rank P = 0,53, non significatif). L'absence d'avantage pour Femara sur la survie globale peut s'expliquer par la conception croisée de l'étude.
Traitement de deuxième intention
Chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, préalablement traitées par anti-œstrogènes, deux essais cliniques bien contrôlés ont été menés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) et de mégestrol, respectivement d'acétate et d'aminoglutéthimide.
Le temps jusqu'à progression n'était pas significativement différent entre 2,5 mg de létrozole et l'acétate de mégestrol (P.= 0,07). Il y avait des différences statistiquement significatives en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol en ce qui concerne le taux de réponse tumorale objective globale (24 % contre 16 %, P.= 0,04), et le délai jusqu'à l'échec du traitement (P.= 0,04). La survie globale n'était pas significativement différente entre les 2 groupes (P.=0,2).
Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (P.= 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide dans le temps jusqu'à progression (P.= 0,008), délai jusqu'à l'échec du traitement (P.= 0,003) et la survie globale (P.=0,002).
Cancer du sein chez l'homme
L'utilisation de Femara chez les hommes atteints d'un cancer du sein n'a pas été étudiée.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne : 99,9 %). La nourriture réduit légèrement le taux d'absorption (Tmax médian 1 heure à jeun contre 2 heures après le repas ; et Cmax moyenne de 129 ± 20,3 nmol/litre à jeun contre 98,7 ± 18,6 nmol/litre après le repas) mais l'étendue de l'absorption (AUC) ne pas varier. Cet effet modeste sur le taux d'absorption est considéré comme sans pertinence clinique et le létrozole peut donc être pris avec ou sans repas.
Distribution
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, dont la majorité (55 %) est liée à l'albumine. La concentration de létrozole dans les érythrocytes est d'environ 80 % de la concentration plasmatique. Après l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique est le composé d'origine.L'exposition systémique aux métabolites est faible. Le létrozole est rapidement et largement distribué dans les tissus. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 L/kg.
Biotransformation
La principale voie d'élimination du létrozole est représentée par la clairance métabolique avec formation d'un métabolite pharmacologiquement inactif, le carbinol CLm = 2,1 l/h mais est relativement lent par rapport au débit sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 sont capables de convertir le létrozole en ce métabolite. La formation de ces métabolites mineurs non identifiés et l'excrétion rénale et fécale directe jouent un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Après administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14C à des volontaires sains en postménopause, 88,2 ± 7,6 % de la radioactivité a été récupéré dans les urines et 3,8 ± 0,9 % dans les selles en 2 semaines. Au moins 75 % de la radioactivité récupérée dans l'urine jusqu'à 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) a été attribuée au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale apparente est d'environ 2 à 4 jours. Après administration quotidienne de 2,5 mg, l'état d'équilibre a été atteint en 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont environ 7 fois plus élevées que les concentrations détectées après une dose unique de 2,5 mg, alors qu'elles sont 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs attendues à l'état d'équilibre sur la base des concentrations détectées après une dose unique, cela suggère qu'il existe un léger manque de linéarité de la pharmacocinétique du létrozole après prise quotidienne administration de 2,5 mg Étant donné que les concentrations à l'état d'équilibre se maintiennent au fil du temps, on peut conclure qu'il n'y a pas d'accumulation continue de létrozole.
Linéarité / non-linéarité
La pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après des doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique : 0,01-30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (intervalle posologique : 0,1 - 5 mg). . Après une dose orale unique de 30 mg, il y a eu une légère augmentation proportionnelle à la dose de la valeur de l'ASC. La surproportionnalité est vraisemblablement le résultat d'une saturation des processus métaboliques d'élimination. Des niveaux stables ont été atteints après 1 à 2 mois pour tous les schémas posologiques testés (0,1 à 5,0 mg par jour).
Populations particulières
Patients âgés
L'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.
Insuffisance rénale
Dans une étude portant sur 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures de 9 à 116 ml/min), aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole n'a été observé après une dose unique de 2,5 mg. En complément de cette étude évaluant l'influence de l'insuffisance rénale sur le létrozole, une analyse de covariables a été réalisée sur les données de deux études pivots (Etude AR/BC2 et Etude AR/BC3).
Clairance de la créatinine calculée (CLcr) [Étude AR/BC2 : plage : 19 - 187 mL/min ; étude AR/BC3 : intervalle : 10 -180 mL/min] n'a pas démontré d'association statistiquement significative entre les concentrations plasmatiques minimales de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). De plus, les données de l'étude AR/BC2 et de l'étude AR/BC3 dans le cancer du sein métastatique de deuxième intention n'ont mis en évidence aucun effet négatif du létrozole sur la CLcr ou une insuffisance rénale.
Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (CLcr 10 ml/min). Peu d'informations sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr
Insuffisance hépatique
Dans une étude similaire chez des sujets présentant des degrés divers de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) étaient 37% plus élevées que chez les sujets normaux mais toujours dans les limites observées chez les sujets sans fonction hépatique altérée. La pharmacocinétique du létrozole a été évaluée dans une étude comparative dans laquelle, après administration d'une dose orale unique chez huit sujets masculins atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et chez des volontaires sains (N = 8), la zone sous la courbe AUC et la demi-vie t½ ont augmenté de 95 et 187 %, respectivement. Par conséquent, Femara doit être administré à ces patients avec prudence et après un examen attentif du rapport risque/bénéfice potentiel.
05.3 Données de sécurité précliniques
Il n'y avait aucune preuve de toxicité systémique ou pour les organes cibles dans un certain nombre d'études toxicologiques précliniques menées avec des espèces animales standard.
La toxicité aiguë du létrozole était faible chez les rongeurs exposés à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a induit des signes de toxicité modérée à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg.
Dans le cadre d'études toxicologiques d'administration répétée chez le rat et le chien, d'une durée allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés peuvent être attribués à l'activité pharmacologique du composé. La dose sans effet indésirable était de 0,3 mg/kg chez les deux espèces.
L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une réduction du rapport accouplement-grossesse et une augmentation des pertes préimplantatoires.
Des études sur le potentiel mutagène du létrozole menées à la fois in vitro cette in vivo n'a documenté aucune preuve de génotoxicité.
Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez des rats mâles, aucune tumeur liée au traitement n'a été détectée. Chez les rats femelles, une réduction de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée à toutes les doses de létrozole utilisées.
Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucune tumeur liée au traitement n'a été détectée chez les souris mâles. Chez les souris femelles, une augmentation généralement liée à la dose de l'incidence des tumeurs bénignes des cellules ovariennes de la thèque granuleuse a été observée avec toutes les doses de létrozole testées. Ces tumeurs ont été considérées comme étant liées à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et elles peuvent être causées par une augmentation de la LH résultant d'une diminution des œstrogènes circulants.
Chez les rates et les lapines gravides, le létrozole s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique après administration orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rats qui ont donné naissance à des fœtus vivants, il y avait une incidence accrue de malformations fœtales, y compris la tête bombée et la fusion cervicale/vertébrale centrale. Aucune augmentation des malformations fœtales n'a été observée chez le lapin. On ne sait pas si ces malformations étaient une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou un effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Les observations issues des études précliniques se limitent à celles associées à l'activité pharmacologique connue, qui représente le seul domaine d'inquiétude en termes de sécurité d'utilisation chez l'homme dérivant d'extrapolations à partir d'études menées chez l'animal.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium et silice colloïdale anhydre.
Enrobage : hypromellose, talc, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).
06.2 Incompatibilité
Non pertinent
06.3 Durée de validité
5 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées PVC / PE / PVDC / aluminium.
Boîtes de 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Route de Wimblehurst
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 comprimés : 033242013
100 comprimés : 033242025
10 comprimés 033242037
14 comprimés 033242049
28 comprimés 033242052
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21.03.1997
Date de renouvellement : 24.07.2006
