La cause de la dystrophie musculaire de Duchenne est la mutation du gène codant pour la dystrophine, une protéine essentielle à la santé et au fonctionnement des muscles.
La dystrophie musculaire de Duchenne commence à se manifester dans les premières années de la vie, affectant l'activité des principaux muscles des membres ; à partir de ce moment, l'état des patients s'aggrave lentement mais progressivement : pendant l'enfance, elle les oblige à se déplacer en fauteuil roulant et, entre l'adolescence et le début de l'âge adulte, elle provoque les premiers problèmes cardiaques et respiratoires dont l'évolution sera la cause de décès la plus fréquente vers l'âge de 30 ans.
Malheureusement, il n'existe toujours pas de remède contre la dystrophie musculaire de Duchenne; les malades peuvent cependant compter sur divers traitements symptomatiques, capables d'atténuer les symptômes et d'allonger l'espérance de vie.
Bref rappel de la génétique
Qu'est-ce que l'ADN ?
Contenu dans le noyau cellulaire, l'ADN est la macromolécule biologique qui contient toutes les informations nécessaires au bon développement et au bon fonctionnement des cellules des organismes vivants dans lesquels il est présent.
Que sont les chromosomes ?
Les chromosomes sont les unités structurelles dans lesquelles l'ADN est organisé.
Chaque cellule d'un être humain sain contient 22 paires de chromosomes autosomiques (ou non sexuels) et une paire de chromosomes sexuels (il s'agit d'un X et d'un Y chez l'homme et de deux X chez la femme).
Un chromosome de chaque paire de 23 provient de la mère, tandis que l'autre provient du père.
Que sont les gènes ?
Les gènes sont de courts segments (ou séquences) d'ADN ayant une signification biologique fondamentale : d'eux, en fait, dérivent des molécules fondamentales pour la vie : les protéines.
Pour chaque gène il existe deux versions, appelées allèles, qui appartiennent, l'une, au chromosome maternel et l'autre au chromosome paternel.
Qu'est-ce qu'une mutation génétique ?
C'est une « altération de la séquence d'ADN qui forme un gène.
En raison de cette altération, la protéine résultante est soit défectueuse, soit totalement absente ; dans les deux cas, les effets peuvent être délétères à la fois pour la vie de la cellule, dans laquelle se produit la mutation, et pour celle de l'organisme dans son ensemble.
Dystrophie musculaire de Duchenne : quels muscles affecte-t-elle ?
La dystrophie musculaire de Duchenne affecte d'abord les muscles volontaires des membres inférieurs et supérieurs ayant un certain rapport avec le tronc. Les cibles typiques de la maladie sont donc : le quadriceps, le psoas-iliaque et les fesses, pour les membres inférieurs, et les deltoïdes, le pectoral, le sous-scapulaire, pour les membres supérieurs.
À un stade ultérieur, la DMD s'étend aux muscles respiratoires et au myocarde, bien qu'ils ne soient pas exactement des muscles volontaires.
A noter que les premiers muscles à souffrir de la myopathie de Duchenne sont ceux des membres inférieurs.
Épidémiologie : Quelle est la fréquence de la dystrophie musculaire de Duchenne ?
Pour les mécanismes génétiques qui seront discutés plus loin, la dystrophie musculaire de Duchenne affecte principalement les hommes et rarement les femmes.
Selon les données épidémiologiques, un homme sur 3 500 à 6 000 serait né avec la DMD.
Il existe diverses formes de dystrophie musculaire; parmi ceux-ci, celui de Duchenne est le plus commun.
Saviez-vous que...
En Italie, il y aurait environ 2 000 personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.
Pour plus d'informations : Types de dystrophie musculaire .La mutation responsable de la DMD entraîne l'absence totale de dystrophine.
Dystrophine
La dystrophine est une protéine contenue dans les cellules constituant la fibre musculaire. Il remplit diverses fonctions, notamment :
- Il relie la membrane de la fibre musculaire, appelée sarcolemme, à la membrane cellulaire et à la matrice extracellulaire.
- Il régule les mouvements de l'ion calcium à l'intérieur de la cellule (NB : le calcium est responsable de la contraction musculaire).
En l'absence de dystrophine, ces processus échouent donc et la cellule musculaire subit un stress oxydatif fatal.
Dystrophie musculaire de Duchenne : la pathogenèse
L'absence de dystrophine a diverses conséquences :
- Il se produit une pénétration excessive d'ions calcium dans le sarcolemme.Cet événement provoque une entrée excessive d'eau dans les mitochondries des cellules musculaires (myocytes) qui « éclatent ».
- Les membranes plasmiques des cellules musculaires se fragilisent et se cassent facilement.
Cette fragilité des membranes, associée à la perte des mitochondries, conduit à la nécrose cellulaire. - Les événements décrits ci-dessus ont un temps nettement plus rapide que les mécanismes cellulaires responsables de la réparation et du remplacement des myocytes compromis. Cela conduit inévitablement à une aggravation progressive de la situation.
- Le tissu conjonctif (ou fibreux) et les cellules graisseuses remplacent les myocytes morts. Ce processus est mis en évidence par le seul élargissement apparent de certains muscles, un élargissement que les experts définissent avec le terme de pseudohypertrophie.
Dystrophie musculaire de Duchenne : génétique
La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie qui suit un mode de transmission récessif lié à l'X :
- Lié au chromosome X cela signifie que la maladie dépend de la mutation d'un gène situé sur le chromosome sexuel X ;
- Récessif cela signifie que les deux allèles du gène responsable doivent être mutés pour que la pathologie se manifeste.
La DMD affecte principalement le sexe masculin pour une raison génétique bien précise : l'homme n'a qu'un seul chromosome X (l'autre est un chromosome Y), par conséquent la mutation d'un gène présent dans celui-ci prive tout l'organisme de la protéine codée. gène ; la femme, en revanche, possède deux chromosomes X et, en présence de maladies génétiques à transmission récessive, la mutation d'un seul d'entre eux n'est pas suffisante pour déterminer la pathologie (le chromosome sain compense les déficiences du muté) .
Pour qu'une femme souffre de dystrophie musculaire de Duchenne, les deux chromosomes X doivent être mutés dans le gène de la dystrophine : il s'agit d'une circonstance rare, mais pas impossible, observée chez environ une femme sur 50 000.
En effet, il convient de noter que, pour une série de raisons génétiques complexes, non détaillées ici, la DMD peut également survenir chez certaines femmes avec un seul chromosome X muté.
Dystrophie musculaire de Duchenne : héritage et transmission
La dystrophie musculaire de Duchenne peut être une maladie héréditaire; une maladie génétique est une maladie due à des mutations transmises par l'un des parents (ou même les deux).
Dans la plupart des cas, la DMD héréditaire est déclenchée par la « rencontre entre un homme en bonne santé et une femme porteuse saine de la maladie. Une mutation du gène codant pour la dystrophine.
Dans une telle situation, seuls les enfants de sexe masculin peuvent être malades ; les filles, en revanche, ne peuvent être que des porteuses saines de la maladie.
Tout cela se produit pour la raison expliquée ci-dessus, liée au nombre différent de chromosomes X présents dans les deux sexes.
Voici plus en détail ce qui peut arriver lorsqu'un homme en bonne santé et une femme en bonne santé avec DMD conçoivent un enfant :
- LES fils ils ont 50 % de chances d'être malades ou en bonne santé. Ils sont malades s'ils héritent du chromosome X muté de leur mère, alors qu'ils sont en bonne santé s'ils héritent du chromosome X sans mutations de leur mère.
- Les filles avoir 50 % de chances d'être en bonne santé ou porteur sain de la maladie. Ils sont sains s'ils héritent du chromosome X sain de la mère, alors qu'ils sont porteurs sains s'ils reçoivent le X muté de la mère.
Comme on le voit, dans la situation examinée, tant avec les fils que les filles, la mère joue toujours un rôle clé.
Il est à noter que la myopathie de Duchenne héréditaire peut aussi être le résultat de la rencontre entre un homme malade et une femme saine et porteuse de la maladie.
Dans cette circonstance singulière, les enfants de sexe masculin continuent d'avoir 50 % de chance d'être en bonne santé ou malades (pour les mêmes raisons que dans le cas précédent), tandis que les filles de sexe féminin peuvent être porteuses saines de la maladie ou malades (en tenant compte du fait que dès leur père les filles héritent toujours du X muté, elles sont malades si elles reçoivent aussi le chromosome X muté de la mère).
Par rapport au premier cas analysé, cette seconde situation est décidément plus rare, preuve en est qu'une femme sur 50 000 est née avec DMA.
Dystrophie musculaire de Duchenne acquise
Bien que très rare, la dystrophie musculaire de Duchenne peut également être une affection développée peu après la conception, au cours du développement embryonnaire, à la suite d'une mutation spontanée.
Dans ce cas, on parle de myopathie de Duchenne acquise.
Dans les formes acquises de DMD, les parents sont tous deux sains et l'événement mutationnel est totalement impondérable.
et courir; par la suite, il a également du mal à bouger ses bras et son cou.
Entre l'adolescence et le début de l'âge adulte, la faiblesse progresse encore et touche presque tous les muscles, y compris les involontaires responsables de la respiration et le myocarde.
Il est à noter qu'au cours de l'évolution de la maladie, certains patients développent également des déficits cognitifs et des troubles du comportement.
Pour plus d'informations : Symptômes de la dystrophie musculaire de DuchenneDystrophie musculaire de Duchenne : symptômes moteurs
Les manifestations motrices caractéristiques de la myopathie de Duchenne sont :
- Retard des premiers pas (NB : cela peut aussi survenir chez les enfants sains) ;
- Difficulté à marcher, courir, sauter et monter les escaliers en raison de la faiblesse des muscles des membres inférieurs ;
- La marche est balancée, semblable à celle d'une "oie" (allure remuante ou inclinée);
- Hyposthénie des muscles des membres supérieurs et du cou ;
- Difficulté à se relever du sol. Le patient « monte » sur lui-même en soutenant ses membres supérieurs et ses genoux (signe de Gower) ;
- Grossissement des mollets, dû à un phénomène déjà évoqué connu sous le nom de pseudohypertrophie ;
- Scoliose et hyperlordose lombaires dues à l'affaiblissement des muscles fléchisseurs de la hanche ;
- Contractures dues à une immobilité prolongée, suivies de troubles articulaires.
Entre la fin de l'enfance et le début de la puberté, les difficultés motrices affectant les membres inférieurs sont telles qu'elles obligent le patient à utiliser un fauteuil roulant.
Habituellement, à l'âge de 21 ans, la personne atteinte de DMD est paralysée du cou aux pieds.
Dystrophie musculaire de Duchenne : symptômes cognitifs
Comme prévu, certains patients atteints de DMD développent des déficits cognitifs et des troubles du comportement au fil du temps.
Ces conditions incluent, par exemple, la dyslexie, le TDAH (trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention) et les déficits de mémoire à court terme.
Dystrophie musculaire de Duchenne : complications
Débutant généralement à l'adolescence ou à la fin de l'adolescence, la dystrophie musculaire de Duchenne s'étend aux muscles du cœur (myocarde), entraînant une forme de cardiomyopathie dilatée.
Par la suite, la maladie implique également les muscles respiratoires involontaires (diaphragme et muscles intercostaux) et les muscles responsables de la mastication ; cette aggravation supplémentaire, au début, ne fait que prédisposer aux infections des voies respiratoires (p. ex. pneumonie) et, plus tard, provoque une insuffisance respiratoire.
Il est à noter qu'entre-temps, l'ostéoporose (due à l'immobilité forcée) et des troubles gastro-intestinaux (constipation) liés à une perte de fonction des muscles lisses de l'intestin apparaissent également.
La cardiomyopathie et les problèmes respiratoires évoluent au point d'être fatals : le plus souvent, en effet, le décès chez les patients atteints de myopathie de Duchenne survient à la suite de complications cardio-respiratoires.
L'âge de décès pour la plupart des patients est d'environ 30 ans.
(examen physique);Mesure de la créatine kinase
Le sang contient une enzyme, la créatine kinase (CK ou CPK).
Les patients atteints de DMD ont des doses très élevées de créatine kinase, 10 à 100 fois plus élevées que la normale.
La mesure des taux sanguins de créatine kinase est utile pour identifier une condition anormale affectant les muscles, mais elle n'est pas très spécifique : en plus de la DMD, en effet, plusieurs autres conditions provoquent une augmentation significative de la CK.
Biopsie musculaire
La biopsie musculaire est généralement la prochaine étape après le test de la créatine kinase. L'analyse d'un échantillon de tissu musculaire permet en effet d'étudier les cellules qui le composent, d'évaluer l'état des fibres musculaires et de quantifier les niveaux de dystrophine.
L'ablation d'un morceau de muscle implique une petite opération sous anesthésie locale.
Biopsie musculaire chez un patient atteint de DMD : les résultats des analyses
- Absence totale de dystrophine (de faibles taux caractérisent d'autres formes de dystrophie musculaire).
- Présence de tissu fibro-adipeux, au lieu de muscle (signe de pseudohypertrophie).
- Les fibres musculaires dégénèrent.
Électromyographie
L'électromyographie est une procédure de diagnostic visant à évaluer la santé des muscles et des nerfs périphériques qui contrôlent leur activité.
Basé sur l'utilisation d'électrodes, d'électrodes à aiguille et d'un instrument appelé électromyographe, ce test nous permet d'analyser l'activité musculaire en réponse à des stimuli nerveux.
Chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne, l'électromyographie montre que les muscles ne répondent pas aux impulsions nerveuses comme dans des conditions normales.
L'électromyographie permet de diagnostiquer la DMD car elle distingue les pathologies dues à des dysfonctionnements musculaires (telles que les dystrophies musculaires) des maladies d'origine nerveuse ayant des répercussions sur le muscle (par exemple les maladies des motoneurones).
Test génétique
L'analyse génétique du profil chromosomique d'un individu permet d'identifier d'éventuelles mutations génétiques affectant les chromosomes.
Le test génétique du profil chromosomique est généralement l'investigation diagnostique qui confirme la présence ou l'absence de la myopathie de Duchenne.
L'évaluation génétique peut être effectuée non seulement dans la phase postnatale (après la naissance), mais aussi avant la naissance (prénatale).
Pour un test postnatal, un échantillon de sang et une analyse ultérieure de l'échantillon de sang sont suffisants ; pour un test prénatal, en revanche, il existe deux possibilités : l'ADN fœtal (qui a une faible marge d'erreur) et l'analyse d'un échantillon de liquide amniotique prélevé par amniocentèse ou CVS (petit risque d'avortement).
Physiothérapie, activité motrice et aides orthopédiques
La physiothérapie et une activité motrice régulière sont indispensables pour ralentir l'atrophie et l'affaiblissement des muscles.
Encourager le patient à bouger, évidemment le plus loin possible, permet de tonifier les muscles et d'éviter (ou du moins de retarder) certaines complications ; l'exercice physique, en effet, s'oppose à l'ostéoporose, à la constipation et à la scoliose.
La physiothérapie permanente, l'éducation posturale et l'utilisation d'aides orthopédiques préservent, au moins en partie, la mobilité articulaire, tendineuse et musculaire.
Rappelez-vous que...
Lorsque la fonction des muscles des membres inférieurs est complètement compromise, le patient atteint de DMD est confiné dans un fauteuil roulant.
En présence de DMD, la prise de corticoïdes peut aider à maintenir la masse musculaire et la force du patient.
Les corticostéroïdes couramment utilisés chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne comprennent la prednisolone et le déflazacort.
Traitement et prévention des complications
Lorsque la DMD complique la santé du cœur et des muscles respiratoires, le patient a besoin de médicaments pour contrôler la cardiomyopathie dilatée, d'un appareil respiratoire portable pour la ventilation mécanique et parfois d'un stimulateur cardiaque.
De plus, toujours lorsque la maladie a atteint ce stade, les médecins recommandent de se faire vacciner contre la grippe et le vaccin contre le pneumocoque, afin de prévenir les infections des voies respiratoires les plus courantes chez les patients DMD.
En présence d'une scoliose sévère, une intervention chirurgicale est nécessaire ; il en est de même lorsque la fonction masticatoire est totalement altérée (gastrostomie).
Vaccins:
- Anti-grippe
- Anti-pneumococcique
Contrôles périodiques :
- Test de fonction pulmonaire
- Niveau d'oxygène dans le sang.
Médicaments pour le traitement de la cardiomyopathie :
- Bêta-bloquants ;
- Diurétiques;
- Inhibiteurs de l'ECA.
Contrôles périodiques :
- Électrocardiogramme;
- Échocardiogramme ;
- Ultrason.
Médicaments:
- Laxatifs contre la constipation.
Opération:
- Gastrostomie, pour les patients ayant des difficultés à mâcher et à avaler.
Pour rendre vos os "plus forts":
- Administration de vitamine D et de calcium;
- Exposition au soleil.
Opération:
- ténotomie des fléchisseurs de la hanche ;
- Etirement des tendons notamment. cet Achilleo
Médicaments approuvés pour la dystrophie musculaire de Duchenne
- En 2014, l'EMA (Agence européenne des médicaments) a approuvé Ataluren, un médicament dont il a été démontré qu'il améliore les symptômes des patients atteints de mucoviscidose et de dystrophie musculaire de Duchenne.
Il est à noter que les effets d'Ataluren chez le patient DMD ne sont perceptibles que lorsque le sujet est encore capable de marcher.
Ataluren n'est pas exactement un médicament approuvé pour la dystrophie musculaire de Duchenne. - En 2016, aux États-Unis, la FDA (Administration des aliments et des médicaments) a approuvé le premier médicament spécifique contre la myopathie de Duchenne : il s'agit de l'Exondys 51, également appelé eteplirsen.
Ce médicament semble pouvoir favoriser la production de dystrophine, s'opposant ainsi à l'évolution de la maladie.
Exondys 51 n'est indiqué que chez les patients atteints d'une forme de DMD caractérisée par une « altération » de l'exon 51 du gène de la dystrophine, qui touche 13 % des cas totaux de myopathie de Duchenne. - En 2019 et 2020, respectivement, la FDA a approuvé Vyondys 53 (golodirsen) et Viltepso (viltolarsen), deux médicaments spécifiques pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Ces médicaments ne sont indiqués que chez les patients atteints d'une forme de DMD caractérisée par une « altération » de l'exon 53 du gène de la dystrophine, qui touche 8 % des cas totaux de myopathie de Duchenne.
