Ingrédients actifs : Acide zolédronique
Aclasta 5 mg solution pour perfusion
Indications Pourquoi Aclasta est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Aclasta contient le principe actif acide zolédronique. Il appartient à un groupe de médicaments appelés bisphosphonates et est utilisé pour traiter les femmes ménopausées et les hommes adultes atteints d'ostéoporose ou d'ostéoporose causée par un traitement par des corticostéroïdes utilisés pour traiter l'inflammation et la maladie osseuse de Paget chez l'adulte.
Ostéoporose
L'ostéoporose est une maladie qui provoque un amincissement et une fragilisation des os et est fréquente chez la femme après la ménopause mais peut également survenir chez l'homme.Au moment de la ménopause, les ovaires cessent de produire l'hormone féminine œstrogène, ce qui contribue à préserver l'état de santé des les os. Après la ménopause, une perte osseuse se produit, les os s'affaiblissent et se cassent plus facilement. L'ostéoporose peut également survenir chez les hommes et les femmes en raison de l'utilisation à long terme de stéroïdes, ce qui peut affecter la solidité des os. De nombreux patients atteints d'ostéoporose ne présentent aucun symptôme, mais sont toujours à risque de fracture osseuse, car l'ostéoporose a fragilisé leurs os. La réduction des taux d'hormones sexuelles circulantes, principalement des œstrogènes convertis à partir des androgènes, joue également un rôle dans la perte osseuse plus progressive observée chez les hommes. Chez les femmes et les hommes, Aclasta renforce les os et réduit le risque de fracture. Aclasta est également utilisé chez les patients qui ont récemment subi une fracture de la hanche en raison d'un traumatisme mineur tel qu'une chute et qui sont donc à risque de fractures osseuses.
La maladie osseuse de Paget
Il est normal que l'os vieilli soit retiré et remplacé par de l'os nouveau. Ce processus est appelé remodelage osseux. Dans la maladie de Paget, le remodelage osseux est trop rapide et un nouvel os se forme de manière désordonnée, ce qui le rend plus faible que la normale. Si la maladie n'est pas traitée, les os peuvent se déformer et devenir douloureux, et ils peuvent se casser. Aclasta s'efforce de ramener le processus de remodelage osseux à la normale, assurant une formation osseuse normale, rétablissant ainsi la solidité des os.
Contre-indications Quand Aclasta ne doit pas être utilisé
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir Aclasta.
Aclasta ne doit pas vous être donné :
- si vous êtes allergique à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous souffrez d'hypocalcémie (c'est-à-dire si votre taux de calcium dans le sang est trop bas)
- si vous avez de graves problèmes rénaux
- si vous êtes enceinte.
- si vous allaitez.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aclasta
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Aclasta :
- si vous êtes traité par un médicament contenant de l'acide zolédronique, qui est également le principe actif d'Aclasta (l'acide zolédronique est utilisé chez les patients adultes atteints de certains cancers pour prévenir les complications osseuses ou pour réduire la quantité de calcium)
- si vous avez des problèmes rénaux ou avez déjà eu
- si vous ne pouvez pas prendre un supplément quotidien de calcium
- si vous avez subi une ablation chirurgicale d'une partie ou de la totalité des glandes parathyroïdes de votre cou.
- si des sections de votre intestin ont été retirées.
Un effet indésirable appelé ostéonécrose de la mâchoire (atteinte osseuse de la mâchoire) a été rapporté depuis la commercialisation chez des patients traités par Aclasta (acide zolédronique) pour le traitement de "" l'ostéoporose. Ostéonécrose de la mâchoire. Il peut également survenir après arrêt du traitement.
Il est important d'essayer de prévenir l'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire car il s'agit d'une affection douloureuse qui peut être difficile à traiter.Pour réduire le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire, certaines précautions doivent être prises.
Avant de recevoir un traitement par Aclasta, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si :
- avez des problèmes avec votre bouche ou vos dents, comme une mauvaise santé dentaire, une maladie des gencives, ou avez planifié une « extraction dentaire
- ne recevez pas de soins dentaires de routine ou n'avez pas eu d'examen dentaire depuis longtemps
- vous êtes fumeur (car cela peut augmenter le risque de problèmes dentaires)
- avez déjà été traité par un bisphosphonate (utilisé pour traiter ou prévenir les troubles osseux);
- vous prenez des médicaments appelés corticostéroïdes (tels que la prednisolone ou la dexaméthasone)
- a un cancer.
Votre médecin peut vous demander de subir un examen dentaire avant de commencer le traitement par Aclasta.
Pendant le traitement par Aclasta, vous devez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire (qui comprend un brossage régulier des dents) et effectuer des examens dentaires de routine. Si vous portez des prothèses dentaires, vous devez vous assurer qu'elles sont bien fixées. Si vous suivez un traitement dentaire ou devez subir une chirurgie dentaire (par exemple, extractions dentaires), veuillez en informer votre médecin et votre dentiste que vous êtes traité par Aclasta. Informez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous rencontrez des problèmes de bouche ou de dents tels qu'un déchaussement, une douleur, un gonflement ou des plaies ou des écoulements qui ne cicatrisent pas, car ils peuvent être des signes d'ostéonécrose de la mâchoire.
Essai de surveillance
Votre médecin doit prélever un échantillon de sang pour vérifier votre fonction rénale (taux de créatinine) avant chaque perfusion d'Aclasta. Il est important que vous buviez au moins deux verres de liquide (par exemple de l'eau) quelques heures avant votre traitement Aclasta, conformément aux instructions du soignant.
Enfants et adolescents
Aclasta n'est pas recommandé aux moins de 18 ans. L'utilisation d'Aclasta chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Aclasta
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris, pourriez prendre tout autre médicament.
Il est important que votre médecin connaisse tous les médicaments que vous prenez, en particulier si vous prenez déjà d'autres médicaments potentiellement nocifs pour les reins (par exemple des aminosides) ou des diurétiques (« médicaments pour uriner ») qui peuvent provoquer une déshydratation.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Vous ne devez pas recevoir Aclasta si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez l'être ou si vous envisagez de le devenir.
Demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
Si vous ressentez des étourdissements pendant que vous prenez Aclasta, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous vous sentiez mieux.
Aclasta contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 100 ml d'Aclasta, donc essentiellement « sans sodium ».
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Aclasta : Posologie
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin ou votre infirmière. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre infirmière.
Ostéoporose
La dose habituelle est de 5 mg, administrée par votre médecin ou infirmier/ère en une seule perfusion dans votre veine par an. La perfusion durera au moins 15 minutes.
En cas de fracture récente de la hanche, il est recommandé d'administrer Aclasta deux semaines ou plus après la chirurgie pour fracture de la hanche.
Il est important de prendre des suppléments de calcium et de vitamine D (par exemple des comprimés) conformément aux instructions de votre médecin.
Pour l'ostéoporose, Aclasta agit pendant un an.Votre médecin vous dira quand revenir pour votre prochaine dose.
La maladie de Paget
Pour le traitement de la maladie de Paget, Aclasta ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de la maladie osseuse de Paget.
La dose habituelle est de 5 mg, administrée par votre médecin ou votre infirmier/ère lors d'une première perfusion dans une veine. La perfusion durera au moins 15 minutes.Aclasta peut agir pendant plus d'un an et votre médecin vous informera si vous avez besoin d'un autre traitement.
Votre médecin peut vous conseiller de prendre des suppléments de calcium et de vitamine D (par exemple des comprimés) pendant au moins les dix premiers jours suivant la prise d'Aclasta. Il est important que vous suiviez attentivement ces conseils afin que votre taux de calcium dans le sang ne soit pas trop bas pendant la période suivant la perfusion. Votre médecin vous informera des symptômes possibles associés à l'hypocalcémie.
Aclasta avec de la nourriture et des boissons
Assurez-vous de boire suffisamment de liquides (au moins un ou deux verres) avant et après le traitement par Aclasta, comme indiqué par votre médecin. Cela aidera à prévenir la déshydratation. Vous pouvez manger normalement le jour de votre traitement Aclasta. Ceci est particulièrement important chez les patients prenant des diurétiques (pilules pour uriner) et chez les patients âgés (65 ans ou plus).
Si vous oubliez une dose d'Aclasta
Contactez votre médecin ou votre hôpital dès que possible pour prendre un nouveau rendez-vous.
Avant d'arrêter le traitement par Aclasta
Si vous envisagez d'arrêter le traitement par Aclasta, veuillez vous présenter à votre prochain rendez-vous et en discuter avec votre médecin. Votre médecin peut vous conseiller et décider de la durée de la poursuite du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Aclasta
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les effets secondaires liés à la première perfusion sont très fréquents (survenant chez plus de 30 % des patients) mais sont moins fréquents après les perfusions suivantes. La plupart des effets indésirables tels que fièvre et frissons, douleurs musculaires ou articulaires et maux de tête surviennent au cours des trois premiers jours suivant la prise d'Aclasta. Les symptômes sont généralement légers à modérés et disparaissent en trois jours. Votre médecin peut vous recommander un analgésique léger comme l'ibuprofène ou l'acétaminophène pour réduire ces effets secondaires. Le risque d'avoir des effets secondaires diminue avec les doses ultérieures d'Aclasta.
Certains effets secondaires peuvent être sérieux
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Un rythme cardiaque irrégulier (fibrillation auriculaire) a été observé chez des patientes traitées par Aclasta pour l'ostéoporose postménopausique. Il n'est actuellement pas clair si Aclasta est la cause de ce rythme cardiaque irrégulier, mais vous devez informer votre médecin si après avoir administré Aclasta présente de tels symptômes.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Gonflement, rougeur, douleur et démangeaison des yeux ou sensibilité des yeux à la lumière.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
Parlez à votre médecin si vous avez des douleurs aux oreilles, un écoulement de l'oreille et/ou une infection de l'oreille.Ces épisodes pourraient être des signes de lésions osseuses dans votre oreille. Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Douleur dans la bouche et/ou la mâchoire, gonflement ou plaies dans la bouche ou la mâchoire qui ne guérissent pas, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire ou déchaussement d'une dent ; ceux-ci pourraient être des signes de dégénérescence osseuse sévère de la mâchoire (ostéonécrose). Informez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous ressentez de tels symptômes pendant le traitement par Aclasta ou après l'arrêt du traitement.
Des troubles rénaux (par exemple, diminution de la quantité d'urine) peuvent survenir. Votre médecin devra prélever du sang pour vérifier votre fonction rénale avant chaque perfusion d'Aclasta. Il est important que vous buviez au moins un ou deux verres de liquide (par exemple de l'eau) quelques heures avant votre traitement par Aclasta, comme indiqué par votre professionnel de la santé.
Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires, informez-en immédiatement votre médecin.
Aclasta peut également provoquer d'autres effets secondaires
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)
Fièvre
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Maux de tête, vertiges, malaise, vomissements, diarrhée, courbatures, douleurs osseuses et/ou articulaires, douleurs dans le dos, les bras ou les jambes, symptômes pseudo-grippaux (par exemple fatigue, frissons, douleurs articulaires et musculaires), frissons, sensation de fatigue et manque d'intérêt, faiblesse, douleur, malaise, gonflement et/ou douleur au site de perfusion.
Chez les patients atteints de la maladie de Paget, des symptômes d'hypocalcémie, tels que des spasmes musculaires, un engourdissement ou des picotements, en particulier dans la zone autour de la bouche, ont été rapportés.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Grippe, infections des voies respiratoires supérieures, diminution du nombre de globules rouges, perte d'appétit, insomnie, somnolence pouvant inclure une diminution de la vigilance et de la conscience, picotements ou engourdissements, fatigue extrême, tremblements, perte de conscience temporaire, infection ou irritation oculaire ou inflammation avec douleur et rougeur, sensation de vertige, augmentation de la tension artérielle, bouffées vasomotrices, toux, essoufflement, douleur à l'estomac, douleur abdominale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures d'estomac, éruption cutanée, transpiration excessive, démangeaisons, rougeur de la peau, douleur au cou, musculaire, osseuse et/ou raideur articulaire, gonflement articulaire, spasmes musculaires, douleur à l'épaule, douleur musculaire thoracique et thoracique, inflammation articulaire, faiblesse musculaire, résultats anormaux tests rénaux, envie fréquente anormale d'uriner, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, soif, mal de dents, ration gustative.
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Dans de rares cas, en particulier chez les patients sous traitement à long terme pour l'ostéoporose, une fracture inhabituelle du fémur peut survenir. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou une gêne au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine car cela peut être une " indication précoce d'un fracture possible du fémur.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
réactions allergiques sévères, notamment étourdissements et difficultés respiratoires, gonflement principalement du visage et de la gorge, diminution de la tension artérielle, déshydratation secondaire aux symptômes post-perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère est informé(e) de la manière de conserver correctement Aclasta.
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
- Le flacon non ouvert ne nécessite aucune condition particulière de stockage.
- Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement afin d'éviter toute contamination microbienne. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2 °C - 8°C. Attendre que la solution sortie du réfrigérateur soit à température ambiante avant utilisation.
les autres informations
Ce que contient Aclasta
La substance active est l'acide zolédronique Chaque flacon de 100 ml de solution contient 5 mg d'acide zolédronique (sous forme de monohydrate) Un ml de solution contient 0,05 mg d'acide zolédronique (sous forme de monohydrate).
Les autres composants sont le mannitol, le citrate de sodium et l'eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble Aclasta et contenu de l'emballage extérieur
Aclasta est une solution limpide et incolore. Il se présente sous forme de flacons plastiques de 100 ml sous forme de solution prête à infuser.Il est fourni en cartons contenant un flacon unitaire ou en cartons multidoses de cinq conditionnements, un flacon chacun. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ACLASTA 5 MG SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de 100 ml de solution contient 5 mg d'acide zolédronique (sous forme monohydratée).
Chaque ml de solution contient 0,05 mg d'acide zolédronique (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion
Solution limpide et incolore.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l'ostéoporose
• chez les femmes ménopausées
• chez les hommes adultes
à risque accru de fractures, y compris celles ayant récemment subi un léger traumatisme de la hanche.
Traitement de l'ostéoporose associée à une corticothérapie systémique à long terme
• chez les femmes ménopausées
• chez les hommes adultes
à risque accru de fracture.
Traitement de la maladie osseuse de Paget chez l'adulte.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'administration d'Aclasta. Ceci est particulièrement important pour les personnes âgées (≥ 65 ans) et pour les patients sous traitement diurétique.
Il est recommandé de combiner l'administration d'Aclasta avec un supplément adéquat de calcium et de vitamine D.
Ostéoporose
Pour le traitement de l'ostéoporose postménopausique, de l'ostéoporose chez l'homme et pour le traitement de l'ostéoporose associée à une corticothérapie systémique au long cours, la dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique d'Aclasta 5 mg administrée une fois par jour. pas été établi. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement chez chaque patient en fonction des bénéfices et des risques potentiels d'Aclasta, en particulier après 5 ans ou plus d'utilisation. Aclasta au moins deux semaines après la guérison de la fracture de la hanche (voir rubrique 5.1). Chez les patients ayant récemment subi un traumatisme léger de fracture de la hanche, une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI est recommandée. Vitamine D, administrée par voie orale ou intramusculaire, avant la première perfusion de Aclasta.
La maladie de Paget
Pour le traitement de la maladie de Paget, Aclasta ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de la maladie osseuse de Paget. La dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique d'Aclasta 5 mg. Il est fortement conseillé aux patients atteints de la maladie de Paget d'assurer un supplément de calcium adéquat correspondant à au moins 500 mg de calcium élémentaire deux fois par jour pendant au moins 10 jours après l'administration d'Aclasta (voir rubrique 4.4).
Retraitement de la maladie de Paget : Dans la maladie de Paget, une période de rémission prolongée a été observée chez les patients répondeurs après un traitement initial par Aclasta. Le retraitement des patients en rechute consiste en une « perfusion intraveineuse supplémentaire d'Aclasta 5 mg après un intervalle d'un an ou plus à partir du traitement initial. Des données limitées sont disponibles sur le retraitement de la maladie de Paget (voir rubrique 5.1).
Populations particulières
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aclasta est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥35 ml/min.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées (≥65 ans)
Étant donné que la biodisponibilité, la distribution et l'élimination étaient similaires chez les sujets âgés et les sujets plus jeunes, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Aclasta chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.Il n'y a pas de données disponibles.
Mode d'administration
Utilisation intraveineuse.
Aclasta est administré par une ligne de perfusion avec une membrane de ventilation et est administré lentement à un débit de perfusion constant. Le temps de perfusion ne doit pas être inférieur à 15 minutes. Pour plus d'informations sur la manière dont Aclasta est perfusé, voir rubrique 6.6.
Les patients traités par Aclasta doivent recevoir la notice et la carte de rappel patient.
04.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active, à l'un des bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Patients présentant une hypocalcémie (voir rubrique 4.4).
- Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine
- Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Fonction rénale
L'utilisation d'Aclasta chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (insuffisance rénale avec clairance de la créatinine dans cette population.
Une insuffisance rénale a été observée suite à l'administration d'Aclasta (voir rubrique 4.8) en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou présentant d'autres facteurs de risque, notamment l'âge avancé, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (voir rubrique 4.5). , ou déshydratation suite à l'administration d'Aclasta. Une insuffisance rénale a été observée chez des patients après administration unique. Une insuffisance rénale impliquant la nécessité d'une dialyse ou d'issue fatale est survenue rarement chez des patients présentant une insuffisance rénale sous-jacente ou l'un des facteurs de risque décrits ci-dessus. Afin de minimiser le risque d'effets indésirables rénaux, les précautions suivantes doivent être prises en compte :
• Avant chaque perfusion d'Aclasta, la clairance de la créatinine à partir du poids corporel doit être calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
• L'augmentation transitoire de la créatinine sérique peut être plus marquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sous-jacente.
• Une surveillance périodique de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.
• Aclasta doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments pouvant affecter la fonction rénale (voir rubrique 4.5).
• Les patients, en particulier les patients âgés et ceux qui prennent des diurétiques, doivent être suffisamment hydratés avant l'administration d'Aclasta.
• Une seule perfusion d'Aclasta ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (voir rubrique 4.2).
Hypocalcémie
Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par une administration adéquate de calcium et de vitamine D avant d'initier le traitement par Aclasta (voir rubrique 4.3). D'autres altérations du métabolisme minéral doivent également être traitées de manière adéquate (par exemple, diminution de la réserve parathyroïdienne, malabsorption intestinale du calcium). Pour ces patients, les médecins doivent évaluer la possibilité d'une surveillance clinique.
Un remodelage osseux élevé est une caractéristique de la maladie osseuse de Paget. En raison de l'apparition rapide de l'effet de l'acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se développer, atteignant des niveaux maximaux généralement dans les 10 jours suivant la perfusion d'Aclasta (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de combiner l'administration d'Aclasta avec un supplément adéquat de calcium et de vitamine D. De plus, il est fortement conseillé aux patients atteints de la maladie de Paget d'assurer un supplément de calcium adéquat correspondant à au moins 500 mg de calcium deux fois par jour au moins en 10 jours après l'administration d'Aclasta (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être informés des symptômes possibles causés par l'hypocalcémie et doivent être surveillés de manière appropriée d'un point de vue clinique pendant la période à risque. Chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est recommandé de mesurer la calcémie avant la perfusion d'Aclasta. Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rarement rapportées chez des patients recevant des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique (voir rubrique 4.8).
Ostéonécrose de la mandibule / maxillaire
Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée depuis la commercialisation chez des patients traités par Aclasta (acide zolédronique) pour l'ostéoporose (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant des lésions ouvertes non cicatrisées des tissus mous de la cavité buccale, l'instauration du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être différée Avant de débuter le traitement par Aclasta chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants, un examen dentaire est recommandé avec les procédures dentaires préventives et évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque Lors de l'évaluation du risque pour un patient de développer une ostéonécrose de la mâchoire, les éléments suivants doivent être pris en compte :
- Le pouvoir d'inhibition de la résorption osseuse du médicament (risque plus élevé pour les molécules très puissantes), la voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration parentérale) et la dose cumulée.
- Cancer, comorbidités (ex : anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.
- Thérapies concomitantes : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie cervico-faciale.
- Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses mal fixées, antécédents de maladie dentaire, procédures dentaires invasives, ex : extractions dentaires.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à subir des examens dentaires de routine et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que mobilité dentaire, douleur, gonflement ou non cicatrisation des plaies, ou écoulement pendant le traitement par acide zolédronique. Au cours du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et évitées à proximité immédiate d'un traitement à l'acide zolédronique.
Le programme de prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être établi en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal compétent dans l'ostéonécrose de la mâchoire. L'interruption temporaire du traitement par l'acide zolédronique doit être envisagée jusqu'à ce que l'affection se résolve et que les facteurs de risque concomitants soient atténués dans la mesure du possible.
Ostéonécrose du conduit auditif externe
Des cas d'ostéonécrose du conduit auditif externe ont été rapportés en association avec l'utilisation de bisphosphonates, principalement en association avec des traitements à long terme. Les facteurs de risque possibles d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et de chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux tels que Une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients traités par bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.
Fractures atypiques du fémur
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l"osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all"inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, chez les patients traités aux bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale, le fémur controlatéral doit être examiné. Chez les patients présentant une suspicion de fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé dans l'attente d'une évaluation du patient en fonction du rapport bénéfice/risque individuel.
Pendant le traitement par bisphosphonates, il doit être conseillé aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l'aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour la présence d'une fracture incomplète du fémur.
Général
L'incidence des symptômes post-perfusion survenant dans les trois premiers jours suivant l'administration d'Aclasta peut être réduite en administrant du paracétamol ou de l'ibuprofène immédiatement après l'administration d'Aclasta.
D'autres produits sont disponibles contenant de l'acide zolédronique comme substance active pour des indications oncologiques.Les patients traités par Aclasta ne doivent pas être traités de manière concomitante avec ces produits ou tout autre bisphosphonate, car les effets combinés de ces substances sont inconnus. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 100 ml d'Aclasta, donc essentiellement « sans sodium ».
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et n'affecte pas in vitro l'activité des enzymes du cytochrome P450 humain (voir rubrique 5.2) L'acide zolédronique ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (environ 43 à 55 % du médicament est lié) et donc les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte liaison aux protéines.
L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale.Faites attention si l'acide zolédronique est administré en association avec des médicaments pouvant avoir un impact significatif sur la fonction rénale (par exemple, aminosides ou diurétiques pouvant entraîner une déshydratation) (voir rubrique 4.4).
Chez les patients insuffisants rénaux, l'exposition systémique aux médicaments administrés de manière concomitante et excrétés principalement par les reins peut être augmentée.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Aclasta n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.
Grossesse
Aclasta est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Les études animales avec l'acide zolédronique ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
L'heure du repas
Aclasta est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3) On ne sait pas si l'acide zolédronique est excrété dans le lait maternel.
La fertilité
L'acide zolédronique a été évalué chez le rat pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Cela a entraîné des effets pharmacologiques accentués considérés comme liés à l'inhibition de la mobilisation du calcium squelettique par le composé, entraînant une hypocalcémie pendant le péripartum, un effet de la classe des bisphosphonates. , la dystocie et l'arrêt prématuré de l'étude. Ces résultats ne permettent donc pas de déterminer un effet définitif d'Aclasta sur la fertilité chez l'homme.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables, tels que les étourdissements, peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le pourcentage global de patients présentant des effets indésirables était de 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % après les première, deuxième et troisième perfusions, respectivement. L'incidence des effets indésirables individuels après la première perfusion était : pyrexie (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudo-grippal (6,7 %), arthralgie (4,8 %) et céphalées (5,1 %) L'incidence de ces réactions a diminué nettement avec des doses annuelles successives d'Aclasta. La plupart de ces réactions sont survenues au cours des trois premiers jours suivant l'administration d'Aclasta. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées et se sont résolues dans les trois jours suivant la survenue de l'événement. %, 10,7 % après les première, deuxième et troisième perfusions, respectivement).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables du tableau 1 sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1 / 10) ; commun (≥1 / 100,
Tableau 1
# Observé chez les patients prenant des glucocorticoïdes concomitants.
* Commun uniquement dans la maladie de Paget.
** Basé sur des rapports post-commercialisation. La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.
† Identifié lors de l'expérience post-commercialisation.
Description des effets indésirables sélectionnés
Fibrillation auriculaire
Dans l'étude HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (voir rubrique 5.1), l'incidence globale de la fibrillation auriculaire était de 2,5 % (96 sur 3 862) et de 1,9 % (75 sur 3 852) chez les patients traités, respectivement avec Aclasta et le placebo. Le taux d'événements indésirables graves de fibrillation auriculaire a augmenté chez les patients prenant Aclasta (1,3 %) (51 sur 3 862) par rapport aux patients recevant le placebo (0,6 %) (22 sur 3 852). Le mécanisme à l'origine de l'augmentation de l'incidence de la fibrillation auriculaire est inconnu. Dans les études sur l'ostéoporose (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]), l'incidence combinée de la fibrillation auriculaire était comparable entre Aclasta (2,6 %) et le placebo (2,1 %). Pour les événements indésirables graves de fibrillation auriculaire, l'incidence combinée était de 1,3 % pour Aclasta et de 0,8 % pour le placebo.
Effets de classe :
Insuffisance rénale
L'acide zolédronique a été associé à une insuffisance rénale mise en évidence par une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire une augmentation de la créatinine sérique) et, dans de rares cas, par une insuffisance rénale aiguë. (âge avancé, patients cancéreux sous chimiothérapie, utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, traitement concomitant par diurétique, déshydratation sévère) une insuffisance rénale a été observée.Dans la majorité des cas, ces patients étaient traités avec une dose de 4 mg toutes les 3-4 semaines, mais l'altération a également été détectée après une seule administration.
Dans les essais cliniques sur l'ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurées annuellement avant l'administration) et l'incidence de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les groupes de traitement Aclasta et placebo sur trois ans. Une augmentation transitoire de la créatinine sérique a été observée au cours des 10 premiers jours chez 1,8 % des patients traités par Aclasta par rapport à 0,8 % des patients traités par placebo.
Hypocalcémie
Dans les essais cliniques sur l'ostéoporose, environ 0,2 % des patients ont présenté une diminution considérable des taux de calcium sérique (inférieurs à 1,87 mmol/l) suite à l'administration d'Aclasta. Aucun cas symptomatique d'hypocalcémie n'a été observé. .
Dans les études sur la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % des patients, avec une régression dans tous les cas.
Sur la base des valeurs de laboratoire, des taux de calcium transitoires asymptomatiques inférieurs à la plage de référence normale (moins de 2,10 mmol/L) sont survenus chez 2,3 % des patients traités par Aclasta dans un essai clinique de grande envergure, contre 21 % des patients traités par Aclasta dans les études sur la maladie de Paget. la fréquence de l'hypocalcémie était beaucoup plus faible après les perfusions suivantes.
Une supplémentation adéquate en vitamine D et en calcium a été administrée à toutes les patientes incluses dans l'étude sur l'ostéoporose postménopausique, l'étude clinique de prévention des fractures après fracture de la hanche et les études sur la maladie de Paget (voir également rubrique 4.2). Les taux de vitamine D n'ont pas été mesurés en routine mais la majorité des patients ont reçu une dose de charge de vitamine D avant l'administration d'Aclasta (voir paragraphe 4.2).
Réactions locales
Dans une vaste étude clinique, des réactions locales au site de perfusion (0,7 %) telles que rougeur, gonflement et/ou douleur ont été rapportées après l'administration d'acide zolédronique.
Ostéonécrose de la mandibule / maxillaire
Des cas d'ostéonécrose (de la mâchoire) ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux traités par des produits qui inhibent la résorption osseuse, y compris l'acide zolédronique (voir rubrique 4.4). un patient traité par Aclasta et un patient traité par placebo Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés depuis la commercialisation d'Aclasta.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
L'expérience clinique du surdosage aigu est limitée.Les patients qui ont été traités avec des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés avec une attention particulière.Un supplément de calcium par voie orale et/ou de gluconate de calcium par voie intraveineuse.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, code ATC : M05BA08
Mécanisme d'action
L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés et agit principalement sur le tissu osseux.C'est un inhibiteur du processus de résorption osseuse médié par les ostéoclastes.
Effets pharmacodynamiques
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est due à leur grande affinité pour l'os minéralisé.La cible moléculaire principale de l'acide zolédronique est l'enzyme farnésyl pyrophosphate synthétase dans les ostéoclastes. La longue durée d'action de l'acide zolédronique est attribuable à sa forte affinité de liaison pour le site actif de la farnésyl pyrophosphate (FPP) synthétase et à sa forte affinité pour l'os minéralisé.
Le traitement par Aclasta a rapidement réduit le taux de renouvellement osseux à partir de niveaux postménopausiques élevés avec le nadir des marqueurs de résorption observé au jour 7 et des marqueurs de formation à la semaine 12. Par la suite, les marqueurs osseux se sont stabilisés dans les plages préménopausiques. Il n'y avait pas de réduction progressive des marqueurs du remodelage osseux avec des doses annuelles répétées.
Efficacité clinique dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique (PFT)
L'efficacité et la sécurité d'Aclasta 5 mg une fois par an pendant 3 années consécutives ont été démontrées chez les femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) avec : -fractures vertébrales légères ou modérées existantes ; ou T-score de DMO du col fémoral ≤ -2,5 avec ou sans signe de fracture vertébrale préexistante. 85 % des patients étaient sous premier traitement par bisphosphonates.Les femmes évaluées pour l'incidence des fractures vertébrales n'ont pas reçu de traitement concomitant contre l'ostéoporose, qui a été administré aux femmes évaluées pour les fractures de la hanche et toutes les fractures. Le traitement concomitant de l'ostéoporose comprenait : la calcitonine, le raloxifène, le tamoxifène, l'hormonothérapie substitutive, la tibolone ; mais excluait les autres bisphosphonates. Toutes les femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire et 400 à 1 200 UI de supplément par jour de vitamine D.
Effet sur les fractures vertébrales morphométriques
Aclasta a significativement réduit l'incidence d'une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales sur trois ans et dès la première année d'enquête (voir Tableau 2).
Tableau 2 Résumé de l'efficacité dans les fractures vertébrales à 12, 24 et 36 mois
Les patients âgés de 75 ans ou plus traités par Aclasta ont présenté une réduction de 60 % du risque de fractures vertébrales par rapport aux patients traités par placebo (p
Effet sur les fractures de la hanche
Aclasta a démontré un effet constant sur 3 ans, entraînant une réduction de 41 % du risque de fractures de la hanche (IC à 95 % : 17 % à 58 %). le groupe placebo. La réduction du risque était de 51 % chez les patients recevant un premier traitement par bisphosphonates et de 42 % chez les patients recevant un traitement concomitant contre l'ostéoporose.
Effet sur toutes les fractures cliniques
Toutes les fractures cliniques ont été examinées sur la base de preuves radiographiques et/ou cliniques. Un résumé des résultats est présenté dans le tableau 3.
Tableau 3 Comparaison des traitements dans l'incidence des principales variables cliniques de fracture sur 3 ans
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Aclasta a significativement augmenté la DMO de la colonne lombaire, de la hanche et du radius distal par rapport au traitement placebo à tous les moments (6, 12, 24 et 36 mois). Le traitement par Aclasta a montré une augmentation de 6,7% de la DMO au rachis lombaire, 6,0% de la hanche totale, 5,1% du col fémoral et 3,2% du radius distal par rapport au placebo au cours des 3 années de traitement.
Histologie osseuse
Chez 152 patientes ménopausées atteintes d'ostéoporose traitées par Aclasta (N = 82) et placebo (N = 70), des biopsies osseuses de la crête iliaque ont été obtenues 1 an après la troisième dose annuelle. L'analyse histomorphométrique a montré une réduction de 63 % du remodelage osseux. Ostéomalacie, fibrose kystique et formation de os tissé. À l'exception d'un cas, le marqueur tétracycline a été retrouvé dans les 82 biopsies réalisées sur des patients traités par Aclasta. La tomodensitométrie (µCT) a démontré une augmentation du volume osseux trabéculaire et le maintien de l'architecture de l'os trabéculaire. traités par Aclasta par rapport au groupe placebo.
Marqueur de remodelage osseux
Évaluations de la phosphatase alcaline spécifique des os (BALP), du propeptide sérique du collagène N-terminal de type I (P1NP) et des télopeptides bêta-C sériques (b-CTx) dans des sous-groupes de 517 à 1 246 patients à des intervalles périodiques tout au long de l'étude. . Le traitement avec une dose annuelle de 5 mg d'Aclasta a réduit significativement le BALP de 30 % par rapport à la valeur initiale à 12 mois, qui s'est maintenu à 28 % en dessous de la valeur initiale à 36 mois. La P1NP a diminué de manière significative de 61 % en dessous du niveau de référence à 12 mois et est restée à 52 % en dessous du niveau de référence à 36 mois. Le B-CTx a été significativement réduit de 61 % par rapport à la ligne de base à 12 mois et est resté à 55 % inférieur aux niveaux de base à 36 mois. Tout au long de la période observée, les marqueurs du remodelage osseux sont restés dans la fourchette préménopausique à la fin de chaque année.
Effet sur la hauteur
Dans l'étude de trois ans sur l'ostéoporose, la taille debout a été mesurée annuellement à l'aide d'un stadiomètre. Le groupe traité par Aclasta a montré une réduction de la taille d'environ 2,5 mm de moins que le groupe placebo (IC à 95 % : 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Jours d'invalidité
Par rapport au placebo, Aclasta a significativement réduit le nombre moyen de jours d'activité réduite et de jours d'alitement en raison de lombalgie de 17,9 jours et 11,3 jours, respectivement, tout en réduisant également le nombre moyen de jours d'activité réduite et de jours d'alitement dus à des fractures de 2,9 jours et 0,5 jours, respectivement, par rapport au placebo (p = 0,01).
Efficacité clinique dans le traitement de l'ostéoporose chez les patients à risque accru de fractures après une récente fracture de la hanche (RFT)
L'incidence des fractures cliniques, vertébrales, non vertébrales et des fractures de la hanche incluses a été évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) avec une fracture de la hanche récente (dans les 90 jours) due à un traumatisme léger qui avait été suivi du traitement à l'étude (Aclasta) pendant une moyenne de 2 ans. Chez environ 42 % des patients, le score T du col fémoral était inférieur à -2,5 et chez environ 45 % des patients, un score T du col fémoral supérieur à -2,5. Aclasta a été administré annuellement jusqu'à ce que des fractures cliniques soient confirmées chez au moins 211 patients de la population étudiée. Les taux de vitamine D n'étaient pas systématiquement mesurés, mais une dose de charge de vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou intramusculaire) a été administrée à la majorité des patients 2 semaines avant la perfusion. Tous les participants avaient pris 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire plus 800 à 1 200 UI de supplément de vitamine D par jour. 95 % des patients ont reçu la perfusion deux semaines ou plus après la réparation d'une fracture de la hanche et le délai médian de étudier.
Effet sur toutes les fractures cliniques
Les taux d'incidence des principales variables cliniques de fracture sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 Comparaison entre les traitements dans l'incidence des principales variables cliniques de fracture
L'étude n'a pas été conçue pour mesurer les différences significatives dans les fractures de la hanche, mais une tendance a été observée en faveur de la réduction des nouvelles fractures de la hanche. Dans le groupe de traitement Aclasta, la mortalité toutes causes était de 10 % (101 patients) contre 13 % (141 patients) dans le groupe placebo. Cela correspond à une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues de 28 % (p = 0,01).
L'incidence des retards de cicatrisation des fractures de la hanche était comparable entre Aclasta (34 [3,2 %]) et le placebo (29 [2,7 %]).
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Dans l'étude HORIZON-RFT, le traitement par Aclasta a significativement augmenté la DMO totale de la hanche et du col fémoral par rapport au traitement par placebo à tous les moments. .
Efficacité clinique chez l'homme
Dans l'étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés et 185 patients ont été évalués pour la DMO au mois 24. Une augmentation significative similaire de 3,6 % de la DMO totale de la hanche comparable a été observée au mois 24 chez les patients traités par Aclasta. dans l'étude HORIZON-PFT. L'étude n'était pas dimensionnée pour démontrer une réduction des fractures cliniques chez l'homme ; l'incidence des fractures cliniques était de 7,5 % chez les hommes traités par Aclasta contre 8,7 % chez les hommes sous placebo. La DMO au mois 24 par rapport à la ligne de base n'était pas inférieure après une perfusion annuelle d'Aclasta par rapport à l'alendronate administré une fois par semaine.
Efficacité clinique dans l'ostéoporose induite par une corticothérapie systémique à long terme L'efficacité et la sécurité d'Aclasta dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose induite par une corticothérapie systémique à long terme ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, stratifiée, avec contrôle sur 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen pour les hommes 56,4 ans ; pour les femmes 53,5 ans) traités par > 7,5 mg/jour de prednisone par voie orale (ou équivalent). (≤ 3 mois versus > 3 mois). La durée de l'étude était d'un an. Les patients ont été randomisés pour recevoir Aclasta 5 mg en perfusion unique ou risédronate oral 5 mg par jour pendant un an. Tous avaient reçu 1 000 mg de calcium élémentaire par jour plus un supplément de 400 à 1000 UI de vitamine D. La cia a été démontrée avec un plan de non-infériorité pour le risédronate en montrant séquentiellement le pourcentage de changement de la DMO de la colonne vertébrale au 12e mois par rapport au départ dans les sous-populations de traitement et de prévention, respectivement. La majorité des patients ont continué à prendre des glucocorticoïdes pendant la durée d'un an de l'étude.
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Les augmentations de la DMO dans la colonne vertébrale et le col du fémur au 12e mois étaient significativement plus importantes dans le groupe de traitement Aclasta par rapport au risédronate (p
Efficacité clinique dans le traitement de la maladie osseuse de Paget Aclasta a été étudié chez des hommes et des femmes de plus de 30 ans atteints principalement de la maladie osseuse de Paget légère à modérée (taux moyen de phosphatase alcaline sérique 2, 6 à 3,0 fois limite de la normale au moment de l'inscription à l'étude) confirmée par un examen radiologique.
L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique versus risédronate 30 mg par jour administrée pendant 2 mois a été démontrée dans deux études comparatives d'une durée de 6 mois. Après 6 mois, Aclasta a montré des taux de 96 % (169/176) et 89 % (156/176) de réponse thérapeutique et de normalisation de la phosphatase alcaline sérique (PAS) contre 74 % (127/171) et 58 % ( 99/ 171) obtenu avec le risédronate (toujours p
Avec les résultats regroupés, une diminution similaire de la sévérité de la douleur et des scores d'interférence de la douleur sur 6 mois par rapport au départ a été observée pour Aclasta et le risédronate.
Les patients qui avaient été classés comme répondeurs au traitement à la fin de l'étude de référence de 6 mois ont été considérés comme éligibles pour être inclus dans la période d'évaluation prolongée. Sur les 153 patients traités par Aclasta et 115 patients traités par risédronate qui sont entrés dans la période d'observation prolongée de l'étude, après une période de suivi moyenne de 3,8 ans après l'administration, la proportion de patients ayant terminé l'étude a prolongé l'observation en raison de la nécessité pour le retraitement (jugement clinique) était plus important pour le risédronate (48 patients, 41,7%) que pour l'acide zolédronique (11 patients, 7,2%). Le délai moyen jusqu'à la fin de la période d'observation prolongée en raison de la nécessité d'un retraitement de Paget à partir de la dose initiale était plus long pour l'acide zolédronique (7,7 ans) que pour le risédronate (5,1 ans).
Six patients qui ont obtenu une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement par Aclasta et qui ont ensuite présenté une rechute de la maladie au cours de la période d'évaluation prolongée ont été retraités par Aclasta après un délai moyen de 6,5 ans entre le traitement initial et le retraitement. Cinq des 6 patients avaient des taux sériques de phosphatase alcaline dans la fourchette normale au 6e mois (dernière observation reportée, LOCF).
L'histologie osseuse a été évaluée chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique.Les résultats de la biopsie osseuse ont montré une qualité osseuse normale sans signe d'altération du remodelage osseux et sans signe de défaut de minéralisation. Ces résultats étaient en accord avec le marqueur biochimique de preuve de normalisation du remodelage osseux.
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Aclasta dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour la maladie osseuse de Paget, l'ostéoporose chez les femmes ménopausées à risque accru de fracture, l'ostéoporose chez les hommes à risque accru de fracture et la prévention des fractures cliniques après une fracture de la hanche chez l'homme et la femme (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ont montré les données pharmacocinétiques suivantes, quelle que soit la dose.
Distribution
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant un pic à la fin de la période de perfusion, suivies d'une diminution rapide.
Élimination
Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique est éliminé par un processus en trois étapes : disparition rapide avec une évolution biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de t½a 0,24 et t½b 1,87 heures, suivie d'une longue phase d'élimination avec demi-vie d'élimination terminale de t½g 146 heures Aucune accumulation de la substance active n'a été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale.Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont récupérés dans les urines, tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Cette absorption dans l'os est commune à tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de l'analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme pour les autres bisphosphonates, le temps de rétention de l'acide zolédronique dans les os est très long.De l'os, le médicament est libéré très lentement dans la circulation systémique puis éliminé par le rein.La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, quel que soit La variation de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique entre et au sein des individus était de 36 % et 34 %, respectivement. L'augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a eu aucun effet sur l'aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec d'autres médicaments et l'acide zolédronique, étant donné que l'acide zolédronique n'est pas métabolisé chez l'homme et que la substance s'est avérée avoir peu ou pas de capacité en tant qu'inhibiteur du métabolisme à action directe et/ou irréversible dépendant des enzymes P450. , il est peu probable que l'acide zolédronique réduise la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (lié à environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Par conséquent, les interactions résultant du déplacement de médicaments fortement liés aux protéines sont peu probables.
Populations particulières (voir rubrique 4.2)
Insuffisance rénale
La clairance rénale de l'acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, puisque la clairance rénale représente 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne de 84 ± 29 ml/min chez les 64 patients étudiés (intervalle de 22 à 143 ml/min). les augmentations observées de l'ASC (0-24 h), entre environ 30 % et 40 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation de médicament après des doses multiples, indépendamment de la fonction rénale, suggèrent qu'aucune dose des ajustements de l'acide zolédronique sont nécessaires en cas d'insuffisance rénale légère (Clcr = 50-80 ml/min) et modérée jusqu'à une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L'utilisation d'Aclasta chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
05.3 Données de sécurité précliniques
Toxicité aiguë
La dose maximale non létale pour une administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion à dose unique chez le chien, 1,0 mg/kg (6 fois l'exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée sur 15 minutes a été bien toléré sans effet rénal.
Toxicité subchronique et chronique
Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie chez le rat avec une administration de 0,6 mg/kg en perfusions de 15 minutes à 3 jours d'intervalle, pour un total de six perfusions (pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique humaine) tandis que cinq perfusions de 15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à des intervalles de 2 à 3 semaines (une dose cumulée correspondant à 7 fois l"exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études en bolus intraveineux, les doses qui étaient bien tolérées diminuaient avec l'augmentation de la durée de l'étude : des doses de 0,2 et 0,02 mg/kg par jour ont été bien tolérées pendant 4 semaines chez le rat et le chien, respectivement, mais seules les doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg ont été bien tolérées chez rats et chiens, respectivement, lorsqu'il est administré pendant 52 semaines.
L'administration répétée à long terme, à des expositions cumulatives suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale attendue, a produit des effets toxicologiques dans d'autres organes, y compris le tractus gastro-intestinal et le foie, et au site d'administration intraveineuse. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. La constatation la plus fréquente dans les études à doses répétées est une augmentation du tissu osseux spongieux dans les métaphyses des os longs chez les animaux en développement à presque toutes les doses, reflétant l'activité pharmacologique anti-résorption du produit.
Toxicité pour la reproduction
Des études de tératologie ont été réalisées chez deux espèces, toutes deux utilisant une administration sous-cutanée. Une tératogénicité a été observée chez le rat à des doses ≥ 0,2 mg/kg et a entraîné des malformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la plus faible dose testée chez le rat (0,01 mg/kg de poids corporel). Aucun effet tératogène ou embryonnaire/fœtal n'a été observé chez le lapin, bien que la toxicité maternelle ait été marquée à la dose de 0,1 mg/kg en raison des faibles taux de calcium sérique.
Mutagénicité et potentiel cancérigène
L'acide zolédronique n'était pas mutagène dans les tests de mutagénicité réalisés et les tests de cancérogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Mannitol
Citrate de sodium
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. Aclasta ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.
06.3 Durée de validité
Bouteille non ouverte : 3 ans
Après ouverture : 24h à 2°C - 8°C
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
100 ml de solution dans un flacon en plastique transparent (polymère cyclooléfine) fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle revêtu de fluoropolymère et une capsule aluminium/polypropylène avec élément flip off.
Aclasta est fourni en emballages unitaires contenant un flacon ou en emballages multiples composés de cinq emballages contenant chacun un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
À usage unique seulement.
La solution ne doit être utilisée que si elle est claire, exempte de particules ou de décoloration.
Si elle est conservée au réfrigérateur, laissez la solution atteindre la température ambiante avant l'administration. Des techniques aseptiques doivent être suivies lors de la préparation de la perfusion. Le médicament non utilisé et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Parc d'activités de Frimley
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/05/308/001
UE/1/05/308/002
037105018
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 avril 2005
Dernière date de renouvellement : 19 avril 2015
