Ingrédients actifs : Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage de Xarelto sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Xarelto 2,5 mg comprimés pelliculés
- Xarelto 10 mg comprimés pelliculés
- Xarelto 15 mg comprimés pelliculés, Xarelto 20 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Xarelto est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Xarelto vous a été administré parce que vous avez reçu un diagnostic de syndrome coronarien aigu (un ensemble d'affections comprenant une crise cardiaque et une angine de poitrine instable, une forme sévère de douleur thoracique) et que vous avez constaté une augmentation de certains marqueurs cardiaques dans les analyses de sang.
Chez l'adulte, Xarelto réduit le risque d'une autre crise cardiaque ou le risque de mourir d'une maladie liée au cœur ou aux vaisseaux sanguins.
Xarelto contient le principe actif rivaroxaban et appartient à un groupe de médicaments appelés agents antithrombotiques. Son action est due au blocage d'un facteur de coagulation (facteur Xa) qui est suivi d'une tendance réduite du sang à former des caillots.
Xarelto ne vous sera pas donné seul. Votre médecin vous prescrira également :
- acide acétylsalicylique (également appelé aspirine) ou
- acide acétylsalicylique plus clopidogrel ou ticlopidine.
Contre-indications Quand Xarelto ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Xarelto
- si vous êtes allergique au rivaroxaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous avez des saignements excessifs (saignement)
- si vous souffrez d'une maladie ou d'une affection dans une partie du corps qui augmente le risque de saignement grave (par exemple, ulcères d'estomac, plaies ou saignements au cerveau, chirurgie récente du cerveau ou des yeux)
- si vous prenez des médicaments pour prévenir la coagulation (par exemple warfarine, dabigatran, apixaban ou héparine), sauf si vous changez de traitement anticoagulant ou si vous recevez de l'héparine par cathéter veineux ou artériel pour le maintenir ouvert.
- si vous souffrez d'un syndrome coronarien aigu et avez déjà eu un saignement ou un caillot de sang dans le cerveau (AVC)
- si vous avez une maladie du foie qui augmente le risque de saignement,
- pendant la grossesse ou l'allaitement
Ne prenez pas Xarelto et informez votre médecin si l'une des conditions décrites s'applique à vous.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xarelto
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Xarelto
Faites attention avec Xarelto
- si vous présentez un risque accru de saignement, comme cela pourrait être le cas si vous avez :
- maladie rénale grave, car la fonction rénale peut modifier la quantité de médicament actif dans le corps
- si vous prenez d'autres médicaments pour prévenir la coagulation (par exemple warfarine, dabigatranetexilate, apixaban ou héparine), si vous modifiez votre traitement anticoagulant ou si vous recevez de l'héparine par cathéter veineux ou artériel pour le maintenir ouvert (voir rubrique « Autres médicaments et Xarelto ")
- troubles de la coagulation
- pression artérielle très élevée, non contrôlée par des médicaments
- les maladies de l'estomac ou des intestins pouvant provoquer des saignements, telles qu'une inflammation des intestins ou de l'estomac, ou une inflammation de l'œsophage, par exemple causée par le reflux gastro-œsophagien (maladie dans laquelle l'acidité de l'estomac monte dans l'œsophage)
- un trouble des vaisseaux sanguins à l'arrière de l'œil (rétinopathie)
- une maladie pulmonaire avec des bronches hypertrophiées et remplies de pus (bronchectasie) ou des saignements antérieurs des poumons
- une tumeur située dans un organe critique du corps
- a plus de 75 ans
- pèse 60 kg ou moins
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto. Votre médecin décidera si vous devez être traité par ce médicament et si vous devez rester sous surveillance étroite.
Si vous devez subir une intervention chirurgicale :
- Il est très important que vous preniez Xarelto avant et après votre chirurgie exactement aux heures indiquées par votre médecin.
Enfants et adolescents
Xarelto n'est pas recommandé aux personnes de moins de 18 ans. Les informations sur son utilisation chez les enfants et les adolescents sont insuffisantes.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Xarelto
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
- Si vous prenez :
- certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole), à moins qu'ils ne soient appliqués uniquement sur la peau
- certains médicaments antiviraux pour le VIH/SIDA (par exemple le ritonavir)
- d'autres médicaments utilisés pour inhiber la coagulation (par exemple l'énoxaparine, le clopidogrel ou les antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine et l'acénocoumarol)
- médicaments anti-inflammatoires et anti-douleur (par exemple naproxène ou acide acétylsalicylique)
- dronédarone, un médicament utilisé pour traiter la fibrillation auriculaire
Si l'une des conditions décrites s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto, car l'effet de Xarelto peut être renforcé.Votre médecin décidera si vous devez être traité par ce médicament et si vous devez être étroitement surveillé.
Si votre médecin pense que vous avez un risque accru de développer des ulcères gastriques ou intestinaux, il peut vous prescrire un traitement préventif contre les ulcères.
- Si vous prenez :
- certains médicaments pour traiter l'épilepsie (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital)
- Le millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament à base de plantes utilisé pour la dépression
- la rifampicine, un antibiotique
Si l'une des conditions décrites s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto, car les effets de Xarelto peuvent être réduits. Votre médecin décidera si vous devez être traité par Xarelto et si vous devez rester sous surveillance étroite.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ne prenez pas Xarelto si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.S'il existe une possibilité de devenir enceinte, utilisez une méthode contraceptive fiable pendant que vous prenez Xarelto. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez ce médicament, informez-en immédiatement votre médecin, qui décidera de la poursuite du traitement.
Conduire et utiliser des machines
Xarelto peut provoquer des vertiges (effet indésirable fréquent) ou des évanouissements (effet indésirable peu fréquent) (voir rubrique 4, « Effets indésirables éventuels »). Si ces symptômes apparaissent, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
Xarelto contient du lactose.
Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Xarelto : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Quelle dose prendre
La dose recommandée est d'un comprimé à 2,5 mg deux fois par jour. Prenez toujours Xarelto à la même heure de la journée (par exemple, un comprimé le matin et un le soir). Ce médicament peut être pris avec ou sans repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, demandez à votre médecin comment prendre Xarelto autrement. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec un peu d'eau ou de purée de pomme juste avant de le prendre.
Si nécessaire, votre médecin peut vous administrer le comprimé de Xarelto écrasé par l'intermédiaire d'un tube inséré dans votre estomac.
Xarelto ne vous sera pas donné seul. Votre médecin vous prescrira également :
- acide acétylsalicylique (également appelé aspirine) ou
- acide acétylsalicylique plus clopidogrel ou ticlopidine.
Votre médecin vous prescrira la dose correcte de ces médicaments (généralement 75 à 100 mg d'acide acétylsalicylique par jour ou une dose quotidienne de 75 à 100 mg d'acide acétylsalicylique plus une dose quotidienne de 75 mg de clopidogrel ou une dose quotidienne standard de ticlopidine. ).
Quand commencer avec Xarelto
Le traitement par Xarelto doit être instauré dès que possible après stabilisation du syndrome coronarien aigu, au plus tôt 24 heures après l'hospitalisation et lorsque l'anticoagulation parentérale (par injection) serait normalement arrêtée.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Xarelto
Si vous avez pris plus de Xarelto que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez pris trop de comprimés de Xarelto. Si vous avez pris trop de Xarelto, le risque de saignement augmente.
Si vous oubliez de prendre Xarelto
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée. Si vous oubliez une dose, prenez votre dose suivante à l'heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre Xarelto
Prenez Xarelto régulièrement aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit.
N'arrêtez pas de prendre Xarelto sans en parler d'abord à votre médecin. Si vous arrêtez de prendre ce médicament, cela peut augmenter le risque d'une nouvelle crise cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral ou de mourir d'une maladie du cœur ou des vaisseaux sanguins. .
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Xarelto
Comme tous les médicaments, Xarelto est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Comme d'autres médicaments similaires (agents antithrombotiques), Xarelto peut provoquer une hémorragie potentiellement mortelle. Une hémorragie massive peut provoquer une chute soudaine de la pression artérielle (choc). Dans certains cas, l'hémorragie peut ne pas se produire.
Effets secondaires possibles pouvant indiquer des saignements :
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants :
- perte de sang prolongée ou excessive
- faiblesse inhabituelle, fatigue, pâleur, vertiges, maux de tête, gonflement d'origine inconnue, essoufflement, douleur thoracique ou angine de poitrine, qui peuvent être des signes de saignement,
Votre médecin peut décider de vous surveiller étroitement ou de modifier le type de traitement.
Liste globale des effets secondaires possibles :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10)
- hémorragie gastrique ou intestinale, hémorragie urogénitale (y compris sang dans les urines et règles abondantes), saignement de nez, hémorragie gingivale
- hémorragie oculaire (y compris hémorragie du blanc de l'œil)
- saignement dans les tissus ou une cavité du corps (hématome, ecchymose)
- tousser du sang
- saignement de la peau ou sous la peau
- saignement après chirurgie
- perte de sang ou de liquide de la plaie chirurgicale
- gonflement des membres
- douleur dans les membres
- fièvre
- réduction du nombre de globules rouges, ce qui peut provoquer une pâleur et une faiblesse ou un essoufflement
- douleurs à l'estomac, indigestion, nausées ou vomissements, constipation, diarrhée
- hypotension artérielle (les symptômes comprennent des étourdissements ou des évanouissements en position debout)
- diminution de la force et de l'énergie (faiblesse, fatigue), maux de tête, étourdissements,
- éruption cutanée, démangeaisons
- dysfonctionnement rénal (peut être vérifié avec des tests effectués par le médecin)
- augmentation de certaines enzymes hépatiques dans les tests sanguins
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100)
- hémorragie dans le cerveau ou à l'intérieur du crâne
- saignement dans une articulation, provoquant douleur et gonflement
- évanouissement
- malaise
- bouche sèche
- rythme cardiaque rapide
- réactions allergiques, y compris réactions allergiques cutanées
- urticaire
- dysfonctionnement du foie (cela peut être vérifié par des tests effectués par le médecin)
- les tests sanguins peuvent montrer une augmentation de la bilirubine, de certaines enzymes du pancréas ou du foie, ou du nombre de plaquettes
Rare (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 1 000)
- saignement dans un muscle
- gonflement localisé
- jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)
- formation d'une accumulation de sang (hématome) dans l'aine comme complication d'une intervention cardiaque qui implique l'insertion d'un cathéter dans l'artère de la jambe (pseudo-anévrisme)
Fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
- augmentation de la pression dans les muscles des jambes ou des bras après un « saignement, ce qui provoque une douleur, un gonflement, des modifications de la sensation, un engourdissement ou une paralysie (syndrome des loges après un « saignement) »
- insuffisance rénale après hémorragie sévère
Les effets indésirables suivants ont été observés depuis l'autorisation du médicament : œdème de Quincke et œdème allergique (gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et chaque plaquette après EXP/EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Xarelto
- L'ingrédient actif est le rivaroxaban. Chaque comprimé contient 2,5 mg de rivaroxaban.
- Les autres ingrédients sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Superposition du comprimé : macrogol 3350, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).
A quoi ressemble Xarelto et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Xarelto 2,5 mg sont jaune clair, ronds, biconvexes, avec la croix BAYER gravée d'un côté et « 2,5 » et un triangle gravé de l'autre côté.
Les comprimés sont fournis sous plaquettes thermoformées en boîtes de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ou 196 comprimés pelliculés ou en plaquettes thermoformées prédécoupées en boîtes de 10 x 1 ou 100 x 1 comprimés pelliculés ou en boîte multiples de tailles comprenant 10 boîtes contenant chacune 10 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XARELTO 2,5 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de rivaroxaban.
Excipient à effet notoire :
chaque comprimé pelliculé contient 33,92 mg de lactose (sous forme monohydratée), voir rubrique 4.4.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés ronds, biconvexes, jaune clair (diamètre 6 mm, rayon de courbure mm), avec la croix BAYER gravée d'un côté et "2,5" et un triangle gravé de l'autre côté.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Xarelto, administré avec de l'acide acétylsalicylique seul (l'acide acétylsalicylique, AAS) ou avec de l'AAS et du clopidogrel ou de la ticlopidine, est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes après un syndrome coronarien aigu (SCA) avec élévation des biomarqueurs cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La dose recommandée est de 2,5 mg deux fois par jour.
De plus, les patients doivent prendre une dose quotidienne de 75 à 100 mg d'AAS ou une dose quotidienne de 75 à 100 mg d'AAS en plus d'une dose quotidienne de 75 mg de clopidogrel ou d'une dose quotidienne standard de ticlopidine.
Le traitement doit être régulièrement évalué chez chaque patient en considérant d'une part le risque d'événements ischémiques et d'autre part les risques hémorragiques.Une prolongation du traitement au-delà de 12 mois doit être évaluée en fonction de chaque patient, car les expériences jusqu'à 24 mois sont limités (voir rubrique 5.1)
Le traitement par Xarelto doit commencer dès que possible après stabilisation de l'événement SCA (y compris les procédures de revascularisation) ; au plus tôt 24 heures après l'hospitalisation et au moment où l'anticoagulation parentérale serait normalement arrêtée.
Si une dose est oubliée, le patient doit continuer avec la dose régulière recommandée selon le schéma posologique établi. Une double dose ne doit pas être prise pour compenser une dose oubliée.
Passage des antagonistes de la vitamine K (AVK) au Xarelto
Chez les patients qui passent d'AVK à Xarelto, après avoir pris Xarelto le "Quotient international normalisé (INR) sera faussement élevé. L'INR n'est pas destiné à mesurer l'activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).
Passer de Xarelto aux antagonistes de la vitamine K (AVK)
Lors du passage de Xarelto à AVK, il existe une possibilité d'effet anticoagulant insuffisant. Chaque fois qu'un changement est apporté à un autre anticoagulant, un niveau d'anticoagulation adéquat et continu doit être assuré. Notez que Xarelto peut aider à augmenter l'INR.
Chez les patients passant de Xarelto aux AVK, les AVK doivent être administrés en association jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2,0. Au cours des deux premiers jours de la phase de transition, la posologie de l'AVK doit être la norme initiale et sera ensuite basée sur l'« INR. Dans la phase de traitement concomitant par Xarelto et AVK, l'INR doit être déterminé au plus tôt 24 heures après la dose précédente de Xarelto, mais avant la dose suivante. Après l'arrêt de Xarelto, l'INR peut être déterminé de manière fiable. écoulé depuis la dernière dose (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Passer des anticoagulants parentéraux à Xarelto
Chez les patients traités par un anticoagulant parentéral, arrêter le traitement par anticoagulant parentéral et initier le traitement par Xarelto 0 à 2 heures avant la prochaine échéance du médicament parentéral (par exemple héparine de bas poids moléculaire) ou à l'arrêt d'un médicament parentéral continu. (par exemple, héparine non fractionnée par voie intraveineuse).
Passer de Xarelto aux anticoagulants parentéraux
Administrer la première dose d'anticoagulant parentéral alors que la dose suivante de Xarelto aurait dû être administrée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Des données cliniques limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) indiquent que les concentrations plasmatiques de rivaroxaban sont significativement augmentées. Par conséquent, Xarelto doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Son utilisation n'est pas recommandée chez les patients présentant une clairance de la créatinine.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml/min) ou une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques atteints de Child Pugh B et C (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population âgée
Pas d'ajustement posologique ù (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Poids
Pas d'adaptation posologique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Sexe
Pas d'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible, par conséquent, Xarelto n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Pour usage oral.
Xarelto peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés entiers, le comprimé de Xarelto peut être écrasé et mélangé avec de l'eau ou de la purée de pomme immédiatement avant l'utilisation et administré par voie orale.
Une fois écrasé, le comprimé de Xarelto peut également être administré par gavage, sous réserve de confirmation du bon placement du tube. Le comprimé écrasé doit être administré avec une petite quantité d'eau via un tube de gavage, qui doit ensuite être rincé à l'eau (voir rubrique 5.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement cliniquement significatif en cours.
Blessures ou affections qui présentent un risque important de saignement majeur. Ceux-ci peuvent inclure une ulcération gastrique récente ou en cours, la présence de néoplasmes malins avec un risque élevé de saignement, un traumatisme cérébral ou rachidien récent, une chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, une hémorragie intracrânienne récente, des varices œsophagiennes connues ou suspectées, des malformations artérioveineuses, des anévrismes vasculaires ou des lésions intra-rachidiennes majeures. ou des dysfonctionnements vasculaires intracérébraux.
Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, tels que les héparines non fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), les dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc.), les anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, apixaban, etc.), sauf dans le cas particulier de modification du traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque des héparines non fractionnées sont administrées aux doses nécessaires au maintien d'un cathéter central ouvert, veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).
Traitement concomitant du SCA avec un traitement antiplaquettaire chez les patients ayant déjà subi un AVC ou un accident ischémique transitoire (accident ischémique transitoire, AIT) (voir rubrique 4.4).
Troubles hépatiques associés à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec Child PughB et C (voir rubrique 5.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
L'efficacité et la tolérance de Xarelto ont été étudiées en association avec les agents antiplaquettaires aspirine et clopidogrel/ticlopidine.Traitement avec d'autres agents antiplaquettaires, tels que par ex. le prasugel ou le ticagrelor n'ont pas été étudiés et ne sont pas recommandés.
Une surveillance selon la pratique habituelle chez le patient sous traitement anticoagulant est recommandée pendant toute la durée du traitement.
Risque de saignement
Comme avec les autres anticoagulants, les patients prenant Xarelto doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de saignement. Il est recommandé de l'utiliser avec prudence dans des conditions de risque accru de saignement. L'administration de Xarelto doit être interrompue en cas d'hémorragie sévère.
Dans les études cliniques, des saignements des muqueuses (p. ex., épistaxis, saignements gingivaux, gastro-intestinaux et génito-urinaires) et une anémie ont été rapportés plus fréquemment au cours d'un traitement à long terme par rivaroxaban en plus d'un traitement antiplaquettaire unique ou double. Par conséquent, en plus d'une surveillance clinique adéquate, il peut être important, s'il est jugé approprié, d'effectuer des contrôles de laboratoire sur l'hémoglobine / l'hématocrite pour détecter les saignements occultes.
Plusieurs sous-populations de patients, décrites en détail ci-dessous, présentent un risque accru de saignement. Par conséquent, l'utilisation de Xarelto en association avec une bithérapie antiplaquettaire chez les patients connus pour présenter un risque accru d'hémorragie doit être évaluée par rapport au bénéfice en termes de prévention des événements athérothrombotiques. et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie après le début du traitement (voir rubrique 4.8).
Une baisse de l'hémoglobine ou de la pression artérielle d'origine inconnue doit conduire à la recherche d'un foyer hémorragique.
Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance continue de l'exposition, la mesure des taux de rivaroxaban avec un dosage quantitatif calibré de l'anti-facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles où la connaissance de l'exposition au rivaroxaban peut être utile pour prendre une décision clinique, comme en cas de surdosage et chirurgie d'urgence (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (la clairance plasmatique de la créatinine du rivaroxaban peut augmenter de manière significative (en moyenne 1,6 fois), ce qui peut augmenter le risque de saignement. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min. recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une clairance de la créatinine
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min) qui prennent d'autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban, Xarelto doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.5).
Interactions avec d'autres médicaments
L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les patients traités de manière concomitante par des antifongiques azolés systémiques (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir).Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de rivaroxaban dans une mesure cliniquement pertinente (en moyenne 2,6 fois), ce qui peut entraîner un risque accru de saignement (voir rubrique 4.5).
Soyez prudent si les patients sont traités de manière concomitante avec des médicaments qui affectent l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique et les agents antiplaquettaires. Un traitement prophylactique approprié peut être envisagé chez les patients à risque d'ulcère gastroduodénal (voir rubrique 4.5).
Après un syndrome coronarien aigu, le patient traité par Xarelto et AAS ou par Xarelto et AAS plus clopidogrel/ticlopidine ne doit recevoir un traitement concomitant par AINS que si le bénéfice l'emporte sur le risque hémorragique.
Autres facteurs de risque de saignement
Comme avec les autres antithrombotiques, le rivaroxaban est déconseillé chez les patients à risque hémorragique accru, tels que :
• troubles hémorragiques congénitaux ou acquis
• hypertension artérielle sévère non contrôlée
• autre maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (par exemple maladie inflammatoire de l'intestin, œsophagite, gastrite et reflux gastro-œsophagien)
• rétinopathie vasculaire
• bronchectasie ou antécédents d'hémorragie pulmonaire
Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de SCA :
•> 75 ans lorsqu'il est administré avec de l'AAS seul ou avec de l'AAS plus du clopidogrel ou de la ticlopidine
• avec un faible poids corporel (
Patients ayant déjà subi un AVC ou un AIT
Xarelto 2,5 mg est contre-indiqué dans le traitement du SCA chez les patients ayant déjà subi un AVC ou un AIT (voir rubrique 4.3). Certains patients atteints de SCA ayant déjà subi un AVC ou un AIT ont été étudiés, mais les données d'efficacité limitées disponibles indiquent que ces patients ne bénéficient pas du traitement.
Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction
En cas d'anesthésie neuraxiale (rachianesthésie/anesthésie péridurale) ou de ponction rachidienne/péridurale, les patients traités par antithrombotiques pour la prévention des complications thromboemboliques sont à risque d'hématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou d'utilisation combinée de médicaments altérant l'hémostase. Le risque peut également augmenter en cas de ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment. signes et symptômes de modifications neurologiques (par exemple engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs, dysfonctionnement de l'intestin ou de la vessie) Un diagnostic et un traitement immédiats sont nécessaires en présence d'une atteinte neurologique relation entre le bénéfice attendu et le risque présent chez les patients sous traitement anticoagulant ou chez les patients pour lesquels un traitement anticoagulant est prévu pour la prophylaxie antithrombotique. Il n'y a pas d'expérience clinique avec l'utilisation du rivaroxaban 2,5 mg avec de l'AAS seul ou avec de l'AAS plus clopidogrel ou ticlopidine dans ces situations.
Afin de réduire le risque potentiel de saignement associé à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et d'une anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou d'une ponction rachidienne, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en compte. Il est préférable de placer ou de retirer un cathéter péridural ou d'effectuer une ponction. • le rachis lombaire lorsque l'effet anticoagulant du rivaroxaban est estimé faible (voir rubrique 5.2). Cependant, le temps exact pour obtenir un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n'est pas connu.
Les agents antiplaquettaires doivent être arrêtés conformément aux instructions du fabricant.
Recommandations posologiques avant et après les procédures invasives et la chirurgie
Si une intervention invasive ou une intervention chirurgicale est nécessaire, le traitement par Xarelto 2,5 mg doit être arrêté, si possible et sur la base du jugement clinique du médecin, au moins 12 heures avant l'intervention. souhaité, l'administration d'agents antiplaquettaires doit être interrompue conformément aux instructions du fabricant.
Si l'intervention ne peut être différée, l'augmentation du risque hémorragique doit être évaluée en fonction de l'urgence de l'intervention.
Le traitement par Xarelto doit être repris dès que possible après l'intervention ou la chirurgie invasive, dès que la situation clinique le permet et qu'une hémostase adéquate a été obtenue, sur la base de l'évaluation du médecin (voir rubrique 5.2).
Population âgée
L'âge avancé peut entraîner un risque accru de saignement (voir rubrique 5.2).
Informations sur les excipients
Xarelto contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) ou de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 / 2,5 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,7 / 1,6 fois de la Cmax moyenne du rivaroxaban, avec une pharmacodynamique significativement augmentée. effets : cela peut être dû à un risque accru de saignement.Par conséquent, l'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les patients recevant un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole, ou des inhibiteurs de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).
On pense que les substances actives qui inhibent significativement une seule des voies métaboliques du rivaroxaban, le CYP3A4 ou la P-gp, augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban dans une moindre mesure. La clarithromycine (500 mg deux fois par jour), par exemple, considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur faible à modéré de la P-gp, a induit une augmentation de 1,5 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1 fois. pas considéré comme cliniquement pertinent (pour les patients insuffisants rénaux : voir rubrique 4.4).
L'érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois de l'ASC moyenne et de la C moyenne du rivaroxaban. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, l'érythromycine (500 mg trois fois par jour) a induit une augmentation moyenne de 1,8 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois de la Cmax par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée, l'érythromycine a induit une augmentation moyenne de 2,0 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois de la Cmax par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L'effet de l'érythromycine s'ajoute à celui de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté l'ASC moyenne du rivaroxaban de 1,4 fois et la Cmax moyenne de 1,3 fois. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Insuffisance rénale : voir rubrique 4.4).
En raison des données cliniques limitées disponibles avec la dronédarone, son administration concomitante avec le rivaroxaban doit être évitée.
Anticoagulants
Après co-administration d'énoxaparine (40 mg dose unique) et de rivaroxaban (10 mg dose unique) un effet additif sur l'activité anti-facteur Xa a été observé en l'absence d'autres effets sur les tests de coagulation (TP, aPTT). du rivaroxaban.
En raison du risque hémorragique accru, des précautions doivent être prises en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).
AINS / agents antiplaquettaires
Aucune augmentation cliniquement significative du temps de saignement n'a été observée après l'administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène (500 mg). Cependant, certaines personnes peuvent avoir une réponse pharmacodynamique plus prononcée.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration avec le rivaroxaban et 500 mg d'acide acétylsalicylique.
Le clopidogrel (dose de charge de 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement, sans rapport avec le degré d'agrégation plaquettaire ou les taux de récepteurs de la P-sélectine ou GPIIb/IIIa.
Soyez prudent si les patients sont traités de manière concomitante avec des AINS (y compris l'acide acétylsalicylique) et des agents antiplaquettaires, car ces médicaments augmentent généralement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Warfarine
Le passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR entre 2,0 et 3,0) au rivaroxaban (20mg) ou du rivaroxaban (20mg) à la warfarine (INR entre 2,0 et 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick/INR (Néoplastine) plutôt qu'additif (des valeurs d'INR uniques allant jusqu'à 12 peuvent être observées), tandis que les effets sur l'aPTT, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition sont souhaités, des tests d'activité anti-facteur Xa, PiCT et Heptest peuvent être utilisés, car ils ne sont pas affectés par la warfarine.Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests ( incluant PT, aPTT, inhibition de l'activité Xa et ETP) ne reflètent que l'effet du rivaroxaban.
Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques de la warfarine pendant la période de transition, l'INR peut être utilisé à la concentration minimale (Cvalle) du rivaroxaban (24 heures après la prise précédente de rivaroxaban) car, à ce moment-là, ce test est peu affecté par rivaroxaban.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de rivaroxaban et de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une réduction d'environ 50 % de l'ASC moyenne du rivaroxaban, avec une réduction parallèle de ses effets pharmacodynamiques. millepertuis (Hypericum perforatum)) peut diminuer les concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Par conséquent, l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, à moins que le patient ne soit étroitement surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme de thrombose.
Autres thérapies concomitantes
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée avec l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de la digoxine (substrat de la P-gp), de l'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou de l'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n'inhibe ni n'induit aucune des principales isoformes du CYP, telles que le CYP3A4.
Aucune interaction cliniquement significative avec les aliments n'a été observée (voir rubrique 4.2).
Paramètres de laboratoire
Les paramètres de coagulation (par exemple PT, aPTT, HepTest) sont modifiés de manière prévisible en raison du mécanisme d'action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez la femme enceinte n'ont pas été établies. Les études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). En ce qui concerne la toxicité potentielle pour la reproduction, le risque hémorragique inhérent et les preuves que le rivaroxaban traverse la barrière placentaire. , Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse (voir article 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant leur traitement par le rivaroxaban.
L'heure du repas
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les femmes qui allaitent n'ont pas été établies. Les données animales indiquent que le rivaroxaban est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, Xarelto est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir de la thérapie.
La fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée avec le rivaroxaban pour déterminer ses effets sur la fertilité chez les hommes et les femmes. Aucun effet n'a été observé dans une étude de fertilité mâle et femelle chez le rat (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Xarelto a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que syncope (fréquence : peu fréquent) et vertiges (fréquence : fréquent) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients chez qui ces effets indésirables surviennent. conduire ou faire fonctionner des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité du rivaroxaban a été déterminée dans onze études de phase III portant sur 32 625 patients exposés au rivaroxaban (voir Tableau 1).
Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne maximale et durée de traitement dans les études de phase III
* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par rivaroxaban étaient des saignements (voir rubrique 4.4 et « Description des effets indésirables particuliers » ci-dessous). Les saignements les plus fréquemment rapportés (≥4%) étaient l'épistaxis (5,9%) et l'hémorragie du tractus gastro-intestinal (4,2%).
Au total, des événements indésirables liés au traitement ont été observés chez environ 67 % des patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban. Environ 22 % des patients ont présenté des événements indésirables considérés comme liés au traitement par les investigateurs.Chez les patients traités par 10 mg de Xarelto et subissant une arthroplastie de la hanche ou du genou et chez les patients hospitalisés pour des raisons médicales, des événements hémorragiques sont survenus chez 6,8 % et 12,6 % des patients, respectivement, et une anémie est survenue respectivement chez 5,9 % et 2,1 % des patients. Des événements hémorragiques sont survenus chez des patients traités par 15 mg de Xarelto deux fois par jour suivis de 20 mg une fois par jour pour le traitement de la TVP ou de l'EP, ou 20 mg une fois par jour pour la prévention de la récidive de la TVP et de l'EP chez environ 27,8 % des patients et une anémie est survenue chez environ 2,2 % de patients Chez les patients traités pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique, des saignements de tout type ou étendue ont été rapportés avec une fréquence de 28 pour 100 patients-années et une anémie avec une fréquence de 2,5 pour 100 patients-années. traités pour la prévention des événements athérothrombotiques après un syndrome coronarien aigu (SCA), des saignements de toute gravité ont été rapportés avec une fréquence de 22 pour 100 patients-années. Une anémie a été rapportée avec une fréquence de 1,4 pour 100 patients-années.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables observés avec Xarelto sont répertoriés dans le tableau 2 ci-dessous, classés par système d'organe (selon MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit :
très fréquent (≥1 / 10)
commun (≥1 / 100,
peu fréquent (≥1 / 1 000,
rare (≥1 / 10 000,
très rare (
indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 2 : Tous les effets indésirables liés au traitement rapportés chez les patients dans les études de phase III
A observé dans la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients adultes subissant une arthroplastie programmée de la hanche ou du genou
B observé dans le traitement de la TVP et de l'EP et dans la prévention des rechutes comme très fréquent chez la femme
C observé comme peu fréquent dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients après un SCA (après une intervention coronarienne percutanée)
Description des effets indésirables particuliers
En raison de son mécanisme d'action pharmacologique, l'utilisation de Xarelto peut être associée à un risque accru de saignement manifeste ou occulte dans tout tissu ou organe, pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la gravité (y compris l'issue fatale) varient en fonction de la localisation et du degré ou de l'étendue de l'hémorragie et/ou de l'anémie (voir rubrique 4.9 Prise en charge des saignements). Dans les études cliniques, des saignements des muqueuses (p. ex., épistaxis, saignements gingivaux, gastro-intestinaux et génito-urinaires) et une anémie ont été rapportés plus fréquemment par rapport au traitement par AVK lors d'un traitement à long terme par rivaroxaban. approprié, d'effectuer des contrôles de laboratoire sur l'hémoglobine / l'hématocrite pour détecter les saignements occultes. Le risque de saignement peut être augmenté dans certaines catégories de patients, par ex. chez les patientes présentant une hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou subissant des traitements concomitants ayant des effets sur l'hémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4. Les menstruations peuvent être d'intensité et/ou de durée plus longues. Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une pâleur, des vertiges, des maux de tête ou gonflement d'origine inconnue, dyspnée et choc d'origine inconnue.Dans certains cas, des symptômes d'ischémie cardiaque tels que des douleurs thoraciques ou une angine de poitrine ont été observés à la suite d'une anémie.
Des complications connues d'hémorragie sévère, telles qu'un syndrome des loges et une insuffisance rénale due à une hypoperfusion, ont été rapportées avec Xarelto. Par conséquent, lors de l'évaluation de l'état des patients sous traitement anticoagulant, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée.
Remarques post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation en association temporelle avec l'utilisation de Xarelto. La fréquence de ces effets indésirables rapportés dans l'expérience post-commercialisation ne peut pas être estimé.
Affections du système immunitaire : œdème de Quincke et œdème allergique (dans les études de phase III groupées, ces événements étaient peu fréquents
Troubles hépatobiliaires : cholestase, hépatite (y compris lésion hépatocellulaire) (dans les études de phase III regroupées, ces événements étaient rares
Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombocytopénie (dans les études de phase III regroupées, ces événements étaient peu fréquents (≥ 1 / 1 000,
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site web : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
De rares cas de surdosage jusqu'à 600 mg sans complications hémorragiques ou autres effets indésirables ont été rapportés. En raison de l'absorption limitée, un effet plafond est attendu sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne à des doses suprathérapeutiques de 50 mg de rivaroxaban ou plus.
Il n'existe pas d'antidote spécifique pouvant s'opposer aux effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
En cas de surdosage de rivaroxaban, l'utilisation de charbon actif peut être envisagée pour réduire l'absorption.
Gestion des saignements
Si une complication hémorragique survient chez un patient traité par rivaroxaban, l'administration ultérieure de rivaroxaban doit être reportée ou le traitement interrompu, selon le cas. Le rivaroxaban a une demi-vie d'environ 5 à 13 heures (voir rubrique 5.2) La prise en charge du patient doit être individualisée en fonction de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie. En cas de besoin, un traitement symptomatique adapté peut être réalisé tel qu'une compression mécanique (par exemple en cas d'épistaxis sévère), une hémostase chirurgicale avec des procédures de contrôle des saignements, une restauration liquidienne et une assistance hémodynamique, l'administration de produits sanguins (concentrés d'érythrocytes ou de plasma frais congelé, en fonction de l'anémie ou de la coagulopathie associée) ou des plaquettes.
Si le saignement ne peut pas être contrôlé par les mesures décrites, un agent procoagulant spécifique pour inverser l'effet anticoagulant, tel que le concentré de complexe prothrombique (PCC), le concentré de complexe prothrombine activé (APCC) ou le facteur VIIa recombinant (r-FVIIa).
Cependant, à ce jour, l'expérience clinique de l'utilisation de ces produits chez les sujets traités par le rivaroxaban est très limitée. La recommandation est également basée sur des données précliniques limitées. Une réadministration du facteur VIIa recombinant doit être envisagée, en adaptant la dose en fonction de l'amélioration des saignements.Selon la disponibilité locale, un spécialiste de la coagulation doit être consulté en cas de saignement majeur (voir rubrique 5.1).
Le sulfate de protamine et la vitamine K ne devraient pas affecter l'activité anticoagulante du rivaroxaban.L'expérience avec l'acide tranexamique chez les sujets traités par le rivaroxaban est limitée, alors qu'il n'y a aucune expérience avec l'acide aminocaproïque et l'aprotinine. Il n'y a aucune justification scientifique pour un bénéfice ou une expérience possible avec l'hémostatique systémique desmopressine chez les sujets traités par rivaroxaban En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le rivaroxaban soit dialysable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur direct du facteur Xa, code ATC : B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct et hautement sélectif du facteur Xa, avec une biodisponibilité orale. L'inhibition du facteur Xa perturbe les voies intrinsèques et extrinsèques de la cascade de coagulation et inhibe à la fois la formation de thrombine et le développement de thrombus.Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et n'a pas montré d'effet sur les plaquettes.
Effets pharmacodynamiques
Chez l'homme, une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée. Si testé avec Neoplastin, le temps de Quick (TP) est affecté par le rivaroxaban de manière dose-dépendante, avec une étroite corrélation avec les concentrations plasmatiques (valeur r égale à 0,98).Des résultats différents sont obtenus avec d'autres réactifs.Le TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est calibré et validé pour les coumarines uniquement et ne peut être utilisé pour d'autres anticoagulants.
Dans une étude de pharmacologie clinique étudiant le potentiel d'antagoniser les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22), les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types différents de PCC, un PCC à 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un PCC à 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le PCC à 3 facteurs a réduit les valeurs moyennes de PT avec Neoplastin d'environ 1,0 seconde en 30 minutes, par rapport à la réduction d'environ 3,5 secondes observée avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a eu un effet global plus important et plus rapide d'antagoniser les changements dans la génération endogène de thrombine que le PCC à 4 facteurs (voir rubrique 4.9).
Le temps de céphaline activée (aPTT) et le HepTest ont augmenté de manière dose-dépendante ; cependant, ils ne sont pas recommandés pour déterminer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Pendant le traitement par rivaroxaban, la surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire en pratique clinique. Cependant, lorsque cela est cliniquement indiqué, les taux de rivaroxaban peuvent être mesurés par un test quantitatif anti-facteurXa correctement calibré (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme clinique rivaroxaban a été créé pour démontrer l'efficacité de Xarelto dans la prévention des décès d'origine cardiovasculaire (CV), de l'infarctus du myocarde ou de l'accident vasculaire cérébral chez les personnes atteintes d'un SCA récent (infarctus du myocarde avec élévation du segment ST, STEMI), infarctus du myocarde sans élévation du segment ST. infarctus du myocarde sans élévation du segment ST, NSTEMI] ou angor instable [angor instable, UA]). Dans l'étude pivot en double aveugle ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15 526 patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1: 1 groupes de traitement : Xarelto 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, 5 mg par voie orale deux fois par jour ou placebo deux fois par jour, co-administré avec de l'AAS seul ou avec de l'AAS plus une thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidine). vous avez soit un diabète sucré, soit un antécédent d'infarctus du myocarde. La durée médiane de traitement était de 13 mois et la durée de la durée maximale du traitement était d'environ 3 ans. 93,2 % des patients ont reçu de l'AAS plus de la thiénopyridine conjointement et 6,8 % de l'AAS uniquement. Parmi les patients traités par bithérapie antiplaquettaire, 98,8 % ont reçu du clopidogrel, 0,9 % de la ticlopidine et 0,3 % du prasugrel. Les patients ont reçu la première dose de Xarelto au plus tôt 24 heures et jusqu'à 7 jours (moyenne 4,7 jours) après l'hospitalisation, mais dès que possible après stabilisation de l'événement SCA, y compris les procédures de revascularisation, et à quel moment un traitement anticoagulant parentéral serait suspendu.
Les deux schémas thérapeutiques de rivaroxaban, 2,5 mg deux fois par jour et 5 mg deux fois par jour, ont été efficaces pour réduire davantage l'incidence des événements CV en plus du traitement antiplaquettaire standard. la dose la plus faible : par conséquent, le rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour, associé à de l'acide acétylsalicylique (AAS) seul ou avec de l'AAS et une thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidine) est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes après un SCA avec des biomarqueurs cardiaques élevés.
Par rapport au placebo, Xarelto a significativement réduit le critère d'évaluation composite principal de décès CV, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral. Le bénéfice a été déterminé par une réduction des décès CV et des infarctus du myocarde qui sont apparus dans un court laps de temps et avec un traitement cohérent. ont été efficaces tout au long de la période de traitement. lui-même (voir le tableau 3 et la figure 1). Le premier critère d'évaluation secondaire (décès toutes causes confondues, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) a également été significativement réduit. Une « analyse rétrospective plus approfondie a montré une réduction nominalement significative des taux d'incidence de thrombose de stent par rapport au placebo (voir tableau 3). Les taux d'incidence du critère de jugement principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs non liés au PAC TIMI) étaient plus élevés chez les patients traités par Xarelto que chez les patients ayant reçu le placebo (voir Tableau 5). Cependant, les taux d'incidence étaient similaires avec Xarelto et le placebo en termes d'événements hémorragiques mortels, d'hypotension nécessitant un traitement par des agents inotropes intraveineux et une intervention chirurgicale en cas de saignement persistant.
Le tableau 4 montre les résultats d'efficacité chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP). Les résultats d'innocuité dans ce sous-groupe de patients étaient comparables aux résultats d'innocuité globaux.
Les patients avec des biomarqueurs élevés (troponine ou CK-MB) et sans AVC/AIT antérieurs représentaient 80 % de la population de l'étude. Les résultats de cette population de patients étaient également cohérents avec les résultats globaux d'efficacité et de sécurité.
b) contre placebo; Log-Rang valeur p * statistiquement supérieur ** nominalement significatif
b) contre placebo; Log-Rang valeur p ** nominalement significatif
a) population évaluable à des fins de sécurité, sous traitement
b) contre placebo; Log-Rang valeur p
* statistiquement significatif
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Xarelto dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement des événements thromboemboliques. L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Xarelto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les pics de concentration (Cmax) surviennent 2 à 4 heures après la prise du comprimé.
L'absorption orale du rivaroxaban est presque complète et la biodisponibilité orale des comprimés à 2,5 mg et 10 mg est élevée (80-100 %), indépendamment du jeûne ou de la prise alimentaire. La prise avec de la nourriture n'affecte pas l'ASC ou la Cmax du rivaroxaban aux doses de 2,5 mg et 10 mg. Les comprimés de rivaroxaban 2,5 mg et 10 mg peuvent être pris avec ou sans nourriture.
La pharmacocinétique du rivaroxaban est à peu près linéaire jusqu'à environ 15 mg une fois par jour. À des doses plus élevées, l'absorption est limitée par la dissolution, avec une réduction de la biodisponibilité et du taux d'absorption à mesure que la dose augmente. Cet aspect est plus prononcé à jeun qu'après les repas. La variabilité de la pharmacocinétique du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) allant de 30 % à 40 %.
L'absorption du rivaroxaban dépend du site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Une réduction de 29 % et 56 % de l'ASC et de la Cmax par rapport au comprimé a été rapportée lorsque les granules de rivaroxaban sont libérés dans l'intestin grêle proximal. L'exposition est encore réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans l'intestin grêle distal ou le côlon ascendant. Par conséquent, l'administration de rivaroxaban en aval de l'estomac doit être évitée car l'absorption du rivaroxaban et donc l'exposition peuvent être réduites.
La biodisponibilité (ASC et Cmax) était comparable pour 20 mg de rivaroxaban administrés par voie orale sous forme de comprimés écrasés mélangés à de la purée de pommes ou remis en suspension dans de l'eau et administrés par gavage suivi d'un repas liquide, par rapport au comprimé entier. Compte tenu du profil pharmacocinétique prévisible et proportionnel à la dose du rivaroxaban, les résultats de biodisponibilité obtenus dans cette étude sont susceptibles de s'appliquer même à des doses plus faibles de rivaroxaban.
Distribution
Chez l'homme, la liaison aux protéines plasmatiques est élevée et atteint environ 92 % à 95 %. Le principal composant de la liaison est l'albumine sérique. Le volume de distribution est modéré, avec un Vss d'environ 50 litres.
Biotransformation et élimination
Environ 2/3 de la dose administrée de rivaroxaban subissent une dégradation métabolique ; une moitié est ensuite éliminée par voie rénale et l'autre moitié par voie fécale.Le 1/3 restant de la dose administrée est excrété directement par voie rénale, sous forme de principe actif inchangé dans les urines, principalement par sécrétion rénale active.
Le rivaroxaban est métabolisé via le CYP3A4, le CYP2J2 et par des mécanismes indépendants du CYP. La dégradation oxydative du groupe morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux sites de biotransformation. in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (protéine de résistance au cancer du sein).
Le rivaroxaban inchangé est le principal composé présent dans le plasma humain, dans lequel aucun métabolite circulant important ou actif n'est détecté. Avec une clairance systémique d'environ 10l/h, le rivaroxaban peut être décrit comme une substance à faible clairance. Après administration intraveineuse d'une dose de 1 mg, la demi-vie d'élimination est d'environ 4,5 heures.Après administration orale, l'élimination est limitée par la vitesse d'absorption. L'élimination du rivaroxaban du plasma se produit avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les sujets jeunes et de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.
Populations particulières
Sexe
Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamie entre les patients masculins et féminins.
Population âgée
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés que chez les patients jeunes, avec des valeurs AUC moyennes environ 1,5 fois plus élevées, principalement en raison d'une diminution (apparente) de la clairance totale et rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Catégories de poids
Les poids corporels extrêmes (120 kg) n'ont eu qu'une influence « réduite » sur les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (inférieures à 25 %) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Différences interethniques
Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois concernant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du rivaroxaban.
Insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique légère (classés comme Child Pugh A), seules de légères modifications de la pharmacocinétique du rivaroxaban (augmentation moyenne de 1,2 fois l'ASC du rivaroxaban) ont été observées, presque comparables à celles du groupe témoin sain. cirrhotique avec insuffisance hépatique modérée ( classé comme Child Pugh B), l'ASC moyenne du rivaroxaban était significativement augmentée de 2,3 fois par rapport aux volontaires sains. L'ASC non liée a été multipliée par 2,6. Ces patients présentaient également une élimination rénale réduite du rivaroxaban, similaire à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
L'inhibition de l'activité du facteur Xa a été multipliée par 2,6 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; La prolongation du TP a également été augmentée de 2,1 fois. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée étaient plus sensibles au rivaroxaban, entraînant une augmentation de la pente de la ligne de corrélation PK/PD entre la concentration et le PT.
Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement pertinent, y compris les patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Il y a eu une augmentation de l'exposition au rivaroxaban liée à une diminution de la fonction rénale, basée sur la détermination de la clairance de la créatinine. 29 ml/min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (ASC) ont été augmentées de 1,4, 1,5 et 1,6 fois, respectivement. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus prononcées. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmenté de 1,5, 1,9 et 2,0 fois, respectivement, par rapport aux volontaires sains ; de même, le TP a été augmenté de 1,3, 2,2 et 2,4 fois, respectivement. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une clairance de la créatinine.
En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban ne devrait pas être dialysable.
Son utilisation n'est pas recommandée chez les patients présentant une clairance de la créatinine.
Données pharmacocinétiques chez les patients
Chez les patients recevant 2,5 mg de rivaroxaban deux fois par jour pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients atteints de SCA, la concentration moyenne géométrique (plage de prédiction de 90 %) après 2 à 4 heures et environ 12 heures après l'administration (elles représentent approximativement la concentration maximale et minimale dans la plage d'apport) était de 47 (13-123) et 9,2 (4,4-18) mcg / l, respectivement.
Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (FC/FD) entre la concentration plasmatique de rivaroxaban et les différents critères d'évaluation de la DF (inhibition du facteur Xa, TP, aPTT, HepTest) a été évaluée après administration d'un large spectre de doses (5 à 30 mg deux fois par jour). La relation entre la concentration de rivaroxaban et l'activité du facteur Xa est mieux décrite par un modèle Emax. Pour le PT, le modèle de régression linéaire décrit généralement le mieux les données. Selon les différents réactifs utilisés, la pente diffère considérablement. Lorsque Neoplastin a été utilisé pour le PT, le PT de base était d'environ 13s et la pente d'environ 3-4 s/(100mcg/l).Les résultats de l'analyse de FC/FD en phase II et III sont comparables aux données obtenues chez des sujets sains.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents jusqu'à 18 ans n'ont pas été vérifiées.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de toxicité juvénile.
Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient principalement dus à l'activité pharmacodynamique excessive du rivaroxaban.Chez le rat, des niveaux plasmatiques accrus d'IgG et d'IgA ont été observés à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents.
Chez le rat, aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été observé. Des études chez l'animal ont montré une toxicité reproductive liée au mécanisme d'action pharmacologique du rivaroxaban (par exemple complications hémorragiques).A des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, une toxicité embryo-fœtale (perte post-implantation, ossification retardée/progressive) a été observée. ), augmentation de l'incidence des malformations courantes et des anomalies placentaires Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la progéniture a été observée à des doses toxiques pour la mère.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
La cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Hypromellose
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Film de revêtement
Macrogol 3350
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées PP/aluminium en boîtes de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ou 196 comprimés pelliculés ou plaquettes prédécoupées unidoses en boîtes de 10x1 ou 100x1 ou en conditionnement multiple de 100 comprimés pelliculés (10 boîtes de 10x1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bayer Pharma SA
13342 Berlin
Allemagne
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 comprimés blister (PP/alu) UE/1/08/472/028 038744280/E
98 comprimés blister (PP/alu) UE / 1/08/472/029 038744292 / E
Plaquette thermoformée de 168 comprimés (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
Plaquette thermoformée de 196 comprimés (PP/alu) EU/1/08/472/031 038744316/E
10 x 1 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
100 x 1 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 comprimés blister (PP/alu) UE/1/08/472/034
Plaquette thermoformée 30 comprimés (PP/alu) UE/1/08/472/035
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 30 septembre 2008
Date du dernier renouvellement : 22 mai 2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
05/2015
