Ingrédients actifs : Natalizumab
TYSABRI 300 mg solution à diluer pour perfusion
Pourquoi Tysabri est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
TYSABRI est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP). La SEP provoque une inflammation dans le cerveau qui endommage les cellules nerveuses. TYSABRI empêche les cellules responsables de l'inflammation de pénétrer dans le cerveau et, par conséquent, réduit les lésions nerveuses causées par la SEP.
TYSABRI contient le principe actif natalizumab, un principe actif appelé anticorps monoclonal. Cet anticorps se lie à certaines protéines présentes dans l'organisme afin d'éliminer leurs effets néfastes.
Quels sont les symptômes de la sclérose en plaques ?
Les symptômes de la SEP varient d'un patient à l'autre et vous pouvez en avoir certains ou aucun.
Les symptômes peuvent inclure : des problèmes de marche, une sensation d'engourdissement du visage, des bras ou des jambes, des problèmes de vision, de la fatigue, une perte d'équilibre ou des étourdissements, des problèmes de vessie et d'intestin, des difficultés de réflexion et de concentration, une dépression, des douleurs aiguës ou chroniques, problèmes sexuels, raideurs et spasmes musculaires. En cas d'exacerbation des symptômes, on parle de rechute (également appelée exacerbation ou attaque). Lorsqu'une rechute survient, vous remarquerez peut-être que vos symptômes progressent soudainement, en quelques 29 heures, ou lentement, au cours de quelques jours. En règle générale, les symptômes s'amélioreront progressivement (dans ce cas, nous parlons de rémission).
Dans les essais cliniques, TYSABRI a réduit la progression des effets invalidants de la SEP d'environ la moitié et a également réduit le nombre de crises de SEP d'environ deux tiers. Pendant votre traitement par TYSABRI, vous ne remarquerez peut-être aucun effet sur votre SEP, mais TYSABRI peut aider à prévenir l'aggravation de votre maladie.
Contre-indications Quand Tysabri ne doit pas être utilisé
Avant de commencer un traitement par TYSABRI, il est important que vous discutiez avec votre médecin des bénéfices potentiels que vous pourriez retirer du traitement et des risques associés.
Ne pas utiliser TYSABRI
- Si vous êtes allergique au natalizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- Si votre médecin vous a dit que vous aviez une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). La LEMP est une infection cérébrale rare.
- Si votre médecin vous a dit que vous avez un problème grave avec votre système immunitaire (par exemple en raison d'une maladie telle que le VIH, ou en raison de certains médicaments que vous prenez ou avez pris dans le passé, par exemple la mitoxantrone ou le cyclophosphamide).
- Si vous prenez de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère. Ces médicaments traitent la SEP et ne peuvent pas être utilisés avec TYSABRI (voir Prise d'autres médicaments ci-dessous).
- Si vous avez un cancer actif (sauf s'il s'agit d'un type de cancer de la peau appelé carcinome basocellulaire).
- Si vous avez moins de 18 ans.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tysabri
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser TYSABRI.
Infections
Il y a eu des cas d'infection cérébrale rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients prenant TYSABRI. La LEMP peut entraîner une invalidité grave ou être mortelle.
- Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une rechute de la SEP (c'est-à-dire une faiblesse ou des changements dans la vision). Par conséquent, si vous pensez que votre SEP s'aggrave ou si vous remarquez de nouveaux symptômes, il est très important que vous consultiez votre médecin dès que possible.
- Parlez à votre partenaire ou soignant de la thérapie et parlez-leur du traitement. Des symptômes peuvent survenir et vous pouvez ne pas être conscient de vous-même, tels que des changements d'humeur ou de comportement, des trous de mémoire, des difficultés d'élocution et de communication, qui peuvent nécessiter une évaluation plus approfondie par votre médecin pour écarter la possibilité d'une LEMP.
- Vous trouverez également ces informations sur la carte d'alerte patient que votre médecin vous a remise. Il est important que vous conserviez cette carte d'alerte et que vous la montriez à votre partenaire ou soignant.
La LEMP est associée à une augmentation incontrôlée du virus JC dans le cerveau, bien que les raisons de cette augmentation survenant chez certains des patients traités par TYSABRI ne soient pas connues. Le virus JC est un virus courant qui infecte de nombreuses personnes sans provoquer normalement de maladie observable.
Avant de commencer le traitement par TYSABRI, votre médecin peut effectuer un test sanguin pour vérifier s'il contient des anticorps contre le virus JC. Ces anticorps sont un signe qu'il a été infecté par le virus JC.
Le risque de développer une LEMP avec TYSABRI est plus élevé :
- s'il y a des anticorps contre le virus JC dans le sang. o Le risque de LEMP est plus élevé chez les patients ayant des anticorps anti-virus JC que chez les patients sans anticorps anti-virus JC. o Si vous n'avez pas d'anticorps contre le virus JC, votre médecin peut répéter le test à intervalles réguliers pour vérifier tout changement.
- si le traitement est prolongé, surtout au-delà de deux ans. On ne sait pas si la probabilité de développer une LEMP continue d'augmenter, reste inchangée ou diminue après un traitement par TYSABRI pendant plus de quatre ans.
- si vous avez déjà pris un médicament appelé immunosuppresseur. Ces médicaments réduisent l'activité du système immunitaire.
Si vous présentez les trois facteurs de risque énumérés ci-dessus, la probabilité de développer une LEMP est plus élevée. Avant de commencer à prendre TYSABRI et après avoir pris TYSABRI pendant plus de deux ans, vous devez discuter avec votre médecin pour savoir si TYSABRI est le traitement qui vous convient.
Les patients qui souffrent de LEMP sont susceptibles d'avoir une réaction appelée syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) après le traitement de la LEMP, car TYSABRI est éliminé de l'organisme. L'IRIS peut aggraver les affections, y compris l'aggravation de la fonction cérébrale.
Réactions allergiques
Certains patients ont présenté une réaction allergique au TYSABRI. Votre médecin vérifiera toute réaction allergique pouvant survenir pendant la perfusion et pendant l'heure suivante.
TYSABRI fonctionne-t-il toujours ?
Chez un petit nombre de patients utilisant TYSABRI, au fil du temps, les défenses naturelles du corps peuvent empêcher le bon fonctionnement de TYSABRI (le corps produit des anticorps contre TYSABRI). Votre médecin sera en mesure de déterminer si TYSABRI n'agit pas comme il le devrait en effectuant un test sanguin et arrêtera de prendre le médicament si nécessaire.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Tysabri
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
- Vous ne devez pas utiliser TYSABRI si vous prenez d'autres médicaments pour traiter la sclérose en plaques tels que les interférons bêta ou l'acétate de glatiramère.
- Vous ne pourrez peut-être pas utiliser TYSABRI si vous prenez ou avez déjà pris des médicaments qui affectent le système immunitaire, par ex. mitoxantrone ou cyclophosphamide.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
- N'utilisez pas TYSABRI si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez parlé à votre médecin. Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez de le devenir.
- N'allaitez pas pendant le traitement par TYSABRI. Demandez conseil à votre médecin pour décider d'allaiter ou d'utiliser TYSABRI.
Conduire et utiliser des machines
Aucune étude n'a été menée sur l'effet de TYSABRI sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, si vous ressentez des étourdissements, un effet indésirable fréquent, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
TYSABRI contient
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté; Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium, Polysorbate 80 (E433), Eau pour préparations injectables.
Après dilution, le médicament contient 17,7 mmol (406 mg) de sodium par dose. A garder en tête pour les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Tysabri : Posologie
TYSABRI vous sera administré par un médecin spécialisé dans le traitement de la SEP. Utilisez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin.
- La dose adulte recommandée est de 300 mg administrée une fois toutes les 4 semaines.
- Avant administration, TYSABRI doit être dilué. Il est administré dans une veine avec un goutte-à-goutte (une "perfusion intraveineuse), généralement dans le bras. La perfusion dure environ 1 heure.
- Des informations destinées aux médecins et aux professionnels de santé sur la façon de préparer et d'administrer TYSABRI sont fournies à la fin de cette notice.
- Il est important que vous continuiez le traitement aussi longtemps que vous et votre médecin estimez que cela vous est bénéfique. L'utilisation continue de TYSABRI est importante, en particulier pendant les premiers mois de traitement. La raison en est que les patients ayant reçu une ou deux doses de TYSABRI puis arrêté le traitement pendant trois mois ou plus étaient plus susceptibles de développer une réaction allergique en cas de reprise du traitement.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Tysabri
Si vous oubliez de prendre TYSABRI
Si vous oubliez votre dose habituelle de TYSABRI, veuillez vous mettre d'accord avec votre médecin pour l'obtenir dès que possible. Vous devrez ensuite continuer à recevoir la dose de TYSABRI toutes les 4 semaines.
Utilisez toujours ce médicament exactement comme décrit dans cette notice ou comme indiqué par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin
Pour plus d'informations sur l'utilisation de TYSABRI, demandez à votre médecin.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Tysabri
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Des infections graves peuvent survenir avec TYSABRI. Les symptômes d'une infection comprennent :
une fièvre inexpliquée
- diarrhée sévère
- difficultés respiratoires
- étourdissements prolongés
- mal de tête
- torticolis
- perte de poids
- apathie
Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l'un des signes suivants :
Signes d'allergie au TYSABRI, pendant la perfusion ou peu après :
- urticaire
- gonflement du visage, des lèvres ou de la langue
- difficultés respiratoires
- douleur ou gêne thoracique
- augmentation ou diminution de la pression artérielle (qui sera remarquée par votre médecin ou votre infirmier/ère si votre pression artérielle est surveillée).
Signes d'un problème de foie possible :
- jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
- urine de couleur foncée inhabituelle.
TYSABRI peut également avoir d'autres effets secondaires.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous en fonction de la fréquence à laquelle ils ont été rapportés au cours des essais cliniques.
Effets indésirables fréquents pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- infection urinaire
- mal de gorge et hypersécrétion nasale ou congestion
- des frissons
- urticaire
- mal de tête
- vertiges
- la nausée
- il vomit
- douleurs articulaires
- fièvre
- fatigue
Effets indésirables peu fréquents pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- allergie sévère (hypersensibilité) ? Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP).
Effets indésirables rares pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000 :
- infections inhabituelles (appelées « infections opportunistes »).
Consultez votre médecin dès que possible si vous pensez avoir une infection.
Montrez la carte d'alerte patient et ce dépliant à tout médecin impliqué dans votre traitement, et pas seulement au neurologue.
Vous trouverez également ces informations sur la carte d'alerte patient que votre médecin vous a remise.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Flacon non ouvert :
Conserver au réfrigérateur (2 ? C - 8 ? C).
Ne pas congeler.
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte.La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Solution diluée :
Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée.Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution diluée doit être conservée entre 2°C et 8°C et administrée dans les 8 heures suivant la dilution.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules dans le liquide et/ou si le liquide dans le flacon présente une « décoloration ».
Ce que contient TYSABRI
L'ingrédient actif est le natalizumab. Chaque flacon de 15 ml de concentré contient 300 mg de natalizumab (20 mg/ml).
Les autres ingrédients sont :
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce que TYSABRI et contenu de l'emballage extérieur
TYSABRI est un liquide incolore et limpide ou légèrement opalescent.
Chaque carton contient un flacon en verre.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TYSABRI 300 MG CONCENTRÉ POUR SOLUTION POUR PERFUSION
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de concentré contient 20 mg de natalizumab.
Le natalizumab est un anticorps humanisé recombinant anti-intégrine α4 produit dans une lignée cellulaire de souris par la technologie de l'ADN recombinant.
Après dilution (voir rubrique 6.6), la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg/ml de natalizumab.
Excipient à effet notoire
TYSABRI contient 2,3 mmol (52 mg) de sodium dans chaque flacon. Après dilution dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), le médicament contient 17,7 mmol (406 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution incolore, limpide ou légèrement opalescente.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
TYSABRI est indiqué en monothérapie modificateur de la maladie dans la sclérose en plaques rémittente très active chez les groupes de patients suivants :
• Patients adultes âgés de 18 ans et plus présentant une activité élevée de la maladie malgré un traitement par interféron bêta ou acétate de glatiramère.Ces patients sont définis comme des patients qui n'ont pas répondu à un traitement complet et adéquat (généralement, au moins un an de traitement). avec un interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère. Les patients doivent avoir eu au moins 1 rechute au cours de l'année précédente pendant le traitement et doivent avoir au moins 9 lésions hyperintenses T2 à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium. Un patient non-répondeur il peut également être défini comme un patient qui a un taux de rechute inchangé ou augmenté par rapport à l'année précédente ou qui a des rechutes sévères.
Ou
• Patients adultes de 18 ans et plus atteints de sclérose en plaques rémittente sévère évoluant rapidement, définie par au moins deux poussées invalidantes en un an et avec au moins une lésion rehaussée par le gadolinium à l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM précédente réalisée récemment.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par TYSABRI doit être initié et supervisé en permanence par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies neurologiques, dans des centres où un accès rapide à l'IRM est possible.
Les patients traités par TYSABRI doivent recevoir la carte d'alerte patient et des informations sur les risques de TYSABRI (voir également la notice à l'intérieur de l'emballage).Après 2 ans de traitement, les patients doivent être à nouveau informés des risques de TYSABRI, en particulier sur le risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), et les patients et leurs aidants doivent être éduqués pour reconnaître les premiers signes et symptômes de la LEMP.
Des moyens doivent être disponibles pour traiter les réactions d'hypersensibilité et l'accès à l'IRM.
Les patients peuvent passer directement du traitement par interféron bêta ou acétate de glatiramère au natalizumab, à condition qu'ils ne présentent pas de signes d'anomalies majeures liées au traitement, par ex. neutropénie. Si des anomalies liées au traitement sont présentes, elles devront revenir à la normale avant de commencer le traitement par natalizumab.
Certains patients peuvent avoir été exposés à des médicaments immunosuppresseurs (par exemple mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine). De tels médicaments peuvent provoquer une immunosuppression prolongée, même après l'arrêt de leur administration. Par conséquent, avant d'initier un traitement par TYSABRI (voir également rubrique 4.4), le médecin doit s'assurer que ces patients ne sont pas immunodéprimés.
Dosage
Adultes
TYSABRI 300 mg doit être administré en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines.
La poursuite du traitement doit être soigneusement envisagée chez les patients qui ne présentent aucun signe de bénéfice thérapeutique après 6 mois.
Les données de sécurité et d'efficacité à 2 ans du natalizumab sont issues d'études contrôlées en double aveugle. Après 2 ans, la poursuite du traitement ne doit être envisagée qu'après une réévaluation des bénéfices et des risques possibles. Les patients doivent être ré-informés sur les facteurs de risque de LEMP , c'est-à-dire la durée du traitement, l'utilisation d'immunosuppresseurs avant l'administration de TYSABRI et la présence d'anticorps anti-JCV (voir rubrique 4.4).
Ré-administration
L'efficacité de la réadministration du produit n'a pas été établie, pour la sécurité, voir rubrique 4.4.
Les personnes plus âgées
TYSABRI n'est pas recommandé chez les patients de plus de 65 ans en raison d'un manque de données dans cette population de patients.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n'a été menée pour étudier les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique.
Le mécanisme d'élimination du médicament et les résultats des études pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
TYSABRI est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).
Mode d'administration
Pour usage intraveineux.
Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Après dilution (voir rubrique 6.6), la perfusion doit être administrée sur environ 1 heure et les patients doivent être surveillés à la fois pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de la perfusion pour tout signe et symptôme de réactions d'hypersensibilité.
TYSABRI ne doit pas être administré en « injection en bolus ».
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP).
Patients à risque accru d'infections opportunistes, y compris les patients immunodéprimés (y compris ceux traités par des traitements immunosuppresseurs concomitants ou ceux immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide, voir également rubriques 4.4 et 4.8).
Association avec des interférons bêta ou de l'acétate de glatiramère.
Tumeurs malignes actives diagnostiquées à l'exception des patients atteints de cancer basocellulaire de la peau.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
L'utilisation de TYSABRI a été associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une invalidité grave. En raison de ce risque accru de développer une LEMP, le spécialiste et le patient doivent réévaluer les risques et les avantages de TYSABRI sur une base individuelle.
Les patients et les soignants doivent être formés pour reconnaître les premiers signes et symptômes de la LEMP.
Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de LEMP.
• Présence d'anticorps anti JCV
• Durée du traitement, notamment dépassée 2 ans. L'expérience avec les patients ayant suivi un traitement par TYSABRI pendant plus de 4 ans est limitée, par conséquent, le risque de LEMP chez ces patients ne peut être évalué.
• Utilisation de médicaments immunosuppresseurs avant l'administration de TYSABRI.
La présence d'anticorps anti-JCV caractérise différents niveaux de risque de LEMP chez les patients traités par TYSABRI. Les patients positifs aux anticorps anti-JCV ont un risque plus élevé de développer une LEMP que les patients négatifs aux anticorps anti-JCV. Les patients présentant les trois facteurs de risque de LEMP (c'est-à-dire qu'ils sont positifs pour les anticorps anti-JCV et suivent un traitement par TYSABRI depuis plus de 2 ans et ont déjà reçu un traitement immunosuppresseur) ont un risque significativement plus élevé de LEMP . Chez les patients présentant les trois facteurs de risque, le traitement par TYSABRI ne doit être poursuivi que si les bénéfices l'emportent sur les risques. Concernant la quantification du risque de LEMP dans les différents sous-groupes de patients, veuillez consulter les Directives d'information et de prise en charge à l'intention des médecins.
Le test des anticorps anti-JCV fournit des informations à l'appui pour la stratification du risque du traitement par TYSABRI. Il est recommandé d'effectuer des tests d'anticorps anti-JCV dans le sérum avant le début du traitement par TYSABRI ou chez les patients recevant TYSABRI qui n'ont pas été testés pour la présence d'anticorps Les patients négatifs pour les anticorps anti-JCV peuvent toujours être à risque de LEMP pour des raisons telles qu'une nouvelle infection JCV, une fluctuation du statut des anticorps ou un résultat de test faussement négatif. recommande de répéter le test tous les 6 mois chez les patients négatifs pour les anticorps JCV. Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) ne doit pas être utilisé pour le diagnostic de PML.Le test d'anticorps anti-JCV ne doit pas être utilisé pendant la plasmaphérèse ou avant deux semaines après son exécution, en raison de l'élimination des anticorps du sérum .
Avant de commencer le traitement par TYSABRI, une IRM récente (généralement réalisée au cours des 3 derniers mois) doit être disponible pour référence. L'IRM doit être répétée annuellement afin que l'IRM de référence soit à jour. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement. Après 2 ans de traitement, tous les patients doivent être ré-informés du risque de développer une LEMP avec TYSABRI.
Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue.
Le médecin doit évaluer le patient pour déterminer si ces symptômes sont révélateurs d'un dysfonctionnement neurologique et éventuellement s'ils sont typiques de la SEP ou s'ils suggèrent la présence d'une LEMP.En cas de doute, une évaluation plus approfondie doit être envisagée, y compris une IRM de préférence avec un produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le traitement), un examen du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour l'ADN du virus JC et la répétition des examens neurologiques, comme décrit dans les Informations et directives à l'intention des médecins pour la prise en charge des patients atteints de sclérose en plaques (voir Soutien pédagogique). Une fois que le médecin a écarté la présence d'une LEMP (en répétant les investigations cliniques, d'imagerie et/ou de laboratoire si la suspicion clinique persiste), le natalizumab peut être repris.
Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes pouvant suggérer une LEMP et qui peuvent passer inaperçus pour le patient (par exemple, symptômes cognitifs ou psychiatriques). symptômes dont le patient n'a pas conscience.
Une LEMP a été rapportée après l'arrêt du TYSABRI chez des patients qui ne présentaient pas de signes évocateurs de LEMP au moment de l'arrêt. Pendant environ six mois après l'arrêt du traitement par TYSABRI, les patients et les médecins doivent continuer à surveiller tout nouveau signe ou symptôme pouvant indiquer une LEMP.
Si un patient développe une LEMP, le traitement par TYSABRI doit être définitivement arrêté.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une amélioration des résultats a été observée.
PML et IRIS (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire)
Le syndrome de l'IRIS survient chez presque tous les patients atteints de LEMP après l'arrêt ou l'ablation active du TYSABRI, par ex. par plasmaphérèse (voir rubrique 5.2). On pense que le syndrome IRIS résulte de la restauration de la fonction immunitaire chez les patients atteints de LEMP, une maladie qui peut entraîner de graves complications neurologiques et être fatale. Une surveillance étroite doit être effectuée pour l'apparition de l'IRIS, qui chez les patients traités par TYSABRI atteints de LEMP survient généralement quelques jours à plusieurs semaines après la plasmaphérèse. Un traitement approprié de l'inflammation associée doit également être entrepris pendant que le patient se rétablit de la LEMP (voir les informations et Directives de gestion pour les médecins pour plus d'informations).
Infections, y compris d'autres infections opportunistes
D'autres infections opportunistes ont été rapportées avec l'utilisation de TYSABRI, principalement chez les patients atteints de la maladie de Crohn immunodéprimée ou présentant d'autres affections concomitantes importantes, cependant un risque accru d'autres infections opportunistes chez les patients traités par TYSABRI, mais pas actuellement, ne peut être exclu. Des infections opportunistes ont également été rapportées chez des patients atteints de SEP traités par TYSABRI en monothérapie (voir rubrique 4.8).
TYSABRI augmente le risque de développer une encéphalite et une méningite causées par les virus herpès simplex et varicelle-zona. Des cas graves, mettant en jeu le pronostic vital et parfois mortels, ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant un traitement par Tysabri (voir rubrique 4.8). En cas d'apparition d'une encéphalite herpétique ou d'une méningite, le traitement par TYSABRI doit être interrompu et un traitement approprié pour l'encéphalite herpétique ou la méningite doit être administré.
Les prescripteurs doivent être conscients de la possibilité que d'autres infections opportunistes puissent survenir pendant le traitement par TYSABRI et doivent donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des infections survenant chez les patients traités par TYSABRI. Si une infection opportuniste est suspectée, le traitement par TYSABRI doit être suspendu jusqu'à ce qu'une telle infection ait été écartée par une enquête plus approfondie.
Si un patient recevant TYSABRI développe une infection opportuniste, le traitement par TYSABRI doit être arrêté définitivement.
Support de formation
Tous les médecins ayant l'intention de prescrire Tysabri doivent s'assurer qu'ils connaissent bien les Informations et directives à l'intention des médecins pour la prise en charge des patients atteints de sclérose en plaques.
Les médecins doivent informer les patients des avantages et des risques du traitement par TYSABRI et leur fournir une carte d'alerte patient. Les patients doivent être informés d'informer leur médecin qu'ils prennent TYSABRI s'ils développent des infections.
Les médecins doivent informer les patients de "l'importance" d'une utilisation ininterrompue, en particulier pendant les premiers mois de traitement (voir hypersensibilité).
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions systémiques graves, ont été associées à TYSABRI (voir rubrique 4.8). Ces réactions se sont généralement produites pendant la perfusion ou dans la première heure après la fin de la perfusion. Le risque d'hypersensibilité était le plus important avec les premières perfusions et chez les patients réexposés au TYSABRI après une courte exposition initiale (une ou deux perfusions) et une période prolongée (trois mois ou plus) sans traitement. Cependant, le risque de réactions d'hypersensibilité doit être pris en compte lors de toutes les perfusions.
Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant l'heure suivante (voir rubrique 4.8). Des moyens doivent être disponibles pour traiter les réactions d'hypersensibilité.
Dès les premiers symptômes ou signes d'hypersensibilité, l'administration de TYSABRI doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
Les patients qui ont déjà présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par TYSABRI.
Traitements immunosuppresseurs concomitants ou antérieurs
La sécurité et l'efficacité de TYSABRI, en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs et antinéoplasiques, n'ont pas été entièrement établies.L'utilisation concomitante de ces agents avec TYSABRI peut augmenter le risque d'infections, y compris les infections opportunistes, et est contre-indiquée (voir paragraphe 4.3).
Les patients précédemment traités avec des médicaments immunosuppresseurs ont un risque accru de développer une LEMP. Une prudence particulière doit être exercée avec les patients précédemment traités par des médicaments immunosuppresseurs et un délai suffisant doit être accordé pour que la fonction immunitaire reprenne. Avant de commencer le traitement par TYSABRI, le médecin doit évaluer chaque cas individuel pour déterminer s'il existe un état immunodéprimé (voir rubrique 4.3).
Dans les essais cliniques de phase 3 dans la SEP, le traitement concomitant des rechutes avec une courte cure de corticostéroïdes n'a pas été associé à une augmentation du taux d'infections. Des cures courtes de corticostéroïdes associées au TYSABRI peuvent être utilisées.
Immunogénicité
Des poussées de la maladie ou des réactions liées à la perfusion peuvent indiquer le développement d'anticorps dirigés contre le natalizumab. Dans ces cas, la présence d'anticorps doit être évaluée et si ceux-ci sont confirmés par un test ultérieur, effectué après au moins 6 semaines, le traitement doit être interrompu, car la présence d'anticorps persistants est associée à une réduction substantielle de l'efficacité de TYSABRI et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant eu une courte exposition initiale au TYSABRI et une période prolongée sans traitement ont un risque plus élevé de développer des anticorps anti-natalizumab et/ou une hypersensibilité lors du retraitement, il est nécessaire d'évaluer la présence d'anticorps et s'ils sont toujours présents. lors d'un test de confirmation effectué après au moins 6 semaines, le patient ne doit pas subir de traitement supplémentaire par Tysabri.
Événements hépatiques
Des effets indésirables spontanés graves de lésions hépatiques ont été rapportés depuis la commercialisation. De telles lésions hépatiques peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, même après la première dose. Dans certains cas, la réaction est réapparue lors de la reprise du traitement par TYSABRI. Certains patients ayant des « antécédents d'anomalies des tests hépatiques ont présenté » une exacerbation des anomalies des tests hépatiques au cours du traitement par TYSABRI. Les patients doivent être surveillés au besoin pour déceler des signes d'altération de la fonction hépatique et être invités à consulter un médecin pour des signes et des symptômes suggérant des lésions hépatiques, tels qu'un ictère et des vomissements. En cas d'atteinte hépatique importante, le traitement par TYSABRI doit être interrompu.
Arrêt du traitement par TYSABRI
Si une décision est prise d'arrêter le traitement par natalizumab, le médecin doit être conscient que le natalizumab reste dans le sang et exerce des effets pharmacodynamiques (par exemple une augmentation du nombre de lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière dose. entraînera une exposition concomitante au natalizumab. Pour les médicaments tels que l'interféron et l'acétate de glatiramère, une exposition concomitante de durée similaire n'a pas été associée à des risques de sécurité dans les études cliniques. Il n'y a pas de données disponibles sur l'exposition concomitante à des médicaments immunosuppresseurs chez les patients atteints de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu de temps après l'arrêt de l'administration du natalizumab peut entraîner un effet immunosuppresseur supplémentaire. Ceci doit être soigneusement examiné au cas par cas, et un période de lavage pour le natalizumab. De courtes cures de stéroïdes utilisées pour traiter les rechutes n'ont pas été associées à une augmentation des infections dans les essais cliniques.
Teneur en sodium dans TYSABRI
TYSABRI contient 2,3 mmol (ou 52 mg) de sodium dans chaque flacon. Après dilution dans 100 ml de sérum physiologique à 9 % (9 mg/ml), ce médicament contient 17,7 mmol (406 mg) de sodium pour chaque prise. A garder en tête pour les patients suivant un régime pauvre en sodium.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
TYSABRI est contre-indiqué en association avec les interférons bêta ou l'acétate de glatiramère (voir rubrique 4.3).
Vaccinations
Dans une étude ouverte randomisée avec 60 patients atteints de SEP en rechute, il n'y a pas eu de différence significative dans la réponse immunitaire humorale à un antigène de rappel (anatoxine tétanique), tandis qu'une réponse immunitaire humorale légèrement ralentie et réduite à un néoantigène (hémocyanine de Megathura crenulata , KLH) chez les patients traités par TYSABRI pendant 6 mois par rapport au groupe témoin non traité. Les vaccins vivants n'ont pas été étudiés.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les données provenant d'essais cliniques, d'un registre de grossesses prospectives, de cas post-commercialisation et de la littérature disponible ne suggèrent pas d'effet de l'exposition au TYSABRI sur l'issue de la grossesse.
Le registre des grossesses prospectives TYSABRI complété contenait 355 grossesses avec des résultats disponibles. Il y a eu 316 naissances vivantes, et sur 29 d'entre elles, des malformations congénitales ont été signalées. Seize des 29 ont été classés comme défauts majeurs. Le taux d'anomalies correspond aux taux rapportés dans d'autres registres de grossesses impliquant des patientes atteintes de SEP. Il n'y a aucune preuve d'un modèle spécifique de malformations congénitales associées à TYSABRI.
Des cas publiés dans la littérature rapportent une thrombocytopénie et une anémie transitoires légères à modérées observées chez les nourrissons nés de femmes exposées au TYSABRI au cours de leur troisième trimestre de grossesse. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les nouveau-nés des femmes exposées au TYSABRI au cours du troisième trimestre de la grossesse afin de détecter d'éventuelles anomalies hématologiques.
Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par TYSABRI, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Une évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation de TYSABRI pendant la grossesse doit prendre en compte l'état clinique de la patiente et le retour possible de l'activité de la maladie après l'arrêt du traitement. TYSABRI.
L'heure du repas
TYSABRI est excrété dans le lait maternel. L'effet du natalizumab sur la santé des nouveau-nés et des nourrissons est inconnu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TYSABRI.
La fertilité
Dans une étude avec des doses supérieures à la dose humaine, une réduction de la fertilité a été observée chez les cobayes femelles ; le natalizumab n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine. Il est peu probable que le natalizumab à la dose maximale recommandée affecte le degré de fertilité chez l'homme.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets de TYSABRI sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, comme les étourdissements sont un effet indésirable fréquemment rapporté, il est conseillé aux patients présentant cet effet indésirable de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser des machines jusqu'à ce qu'il soit résolu.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans les études contrôlées versus placebo portant sur 1617 patients atteints de sclérose en plaques traités par natalizumab pendant une durée allant jusqu'à 2 ans (placebo : 1135), des événements indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement ont été observés chez 5,8 % des patients traités par natalizumab (placebo : 4,8 %). 2 ans que l'étude a été menée, 43,5% des patients traités par natalizumab ont présenté des effets indésirables (placebo : 39,6%) 1.
1 Effet indésirable jugé lié au traitement par le médecin investigateur.
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo menés chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par natalizumab à la dose recommandée, l'incidence la plus élevée d'effets indésirables a été signalée pour les étourdissements, les nausées, l'urticaire et la raideur associés à la perfusion.
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants sont rapportés pour le natalizumab avec une incidence supérieure à 0,5 % par rapport au placebo.
Les réactions sont rapportées selon la terminologie conventionnelle recommandée dans les classes de systèmes d'organes MedDRA. Les fréquences sont exprimées selon les classes suivantes :
Commun (≥ 1/100,
Immunogénicité
Dans des essais cliniques contrôlés d'une durée de 2 ans, des anticorps anti-natalizumab ont été détectés chez 10 % des patients atteints de SEP. Des anticorps anti-natalizumab persistants (2 tests positifs réalisés à 6 semaines d'intervalle) se sont développés chez environ 6 % des patients. Chez 4 % des patients supplémentaires, des anticorps ont été détectés une seule fois. La persistance des anticorps a été associée à une diminution substantielle de l'efficacité de TYSABRI et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. D'autres réactions liées à la perfusion associées à la présence d'anticorps persistants comprenaient une raideur, des nausées, des vomissements et des bouffées vasomotrices (voir rubrique 4.4).
Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d'anticorps persistants est suspectée, en raison à la fois d'une diminution de l'efficacité du produit et de la présence de réactions liées à la perfusion, celles-ci peuvent être détectées et confirmées par un deuxième test, 6 semaines après le premier Étant donné que l'efficacité du traitement peut être réduite chez les patients présentant des anticorps persistants ou que l'incidence d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion peut augmenter, le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent des anticorps persistants.
Infections, y compris PML et infections opportunistes
Lors d'essais cliniques contrôlés sur 2 ans menés chez des patients atteints de SEP, le taux d'infection était d'environ 1,5 par patient-année à la fois chez les patients traités par natalizumab et sous placebo. La nature des infections était généralement similaire dans les deux groupes de patients. essais cliniques chez des patients atteints de SEP cryptosporidie. Des cas d'infections opportunistes supplémentaires, dont certaines mortelles, ont été rapportés dans d'autres études cliniques. La plupart des patients n'ont pas interrompu le traitement par natalizumab pendant les infections qui ont disparu avec un traitement adéquat.
Dans les essais cliniques, des infections herpétiques (virus varicelle-zona, virus herpès simplex) ont été observées un peu plus fréquemment chez les patients traités par natalizumab que chez ceux traités par placebo. Dans l'expérience post-commercialisation, des cas graves, mettant en jeu le pronostic vital et parfois mortels, d'encéphalite et de méningite causées par l'herpès simplex ou le zona ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant TYSABRI. La durée du traitement par TYSABRI avant son apparition variait de plusieurs mois à plusieurs années (voir rubrique 4.4).
Des cas de LEMP ont été rapportés dans les essais cliniques, les études observationnelles post-commercialisation et la surveillance passive post-commercialisation. La LEMP entraîne généralement une invalidité sévère ou peut être fatale (voir rubrique 4.4).
Événements hépatiques
Des réactions spontanées d'atteinte hépatique sévère, d'élévation des enzymes hépatiques et d'hyperbilirubinémie ont été rapportées depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4).
Anémie et anémie hémolytique
De rares cas d'anémie sévère et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par TYSABRI dans des études observationnelles post-commercialisation.
Tumeurs malignes
Aucune différence dans les taux d'incidence ou la nature des tumeurs malignes n'a été observée entre les patients traités par natalizumab et ceux traités par placebo pendant 2 ans de traitement.Cependant, une observation pendant une période de traitement plus longue est nécessaire avant de pouvoir exclure tout effet du natalizumab sur les tumeurs malignes. tumeurs. Voir rubrique 4.3.
Effets sur les analyses de laboratoire
Dans des essais cliniques contrôlés d'une durée de 2 ans chez des patients atteints de SEP, le traitement par TYSABRI est associé à une augmentation du nombre de lymphocytes circulants, de monocytes, d'éosinophiles, de basophiles et de globules rouges nucléés. Aucune augmentation des neutrophiles n'a été observée. Les augmentations par rapport aux valeurs initiales des lymphocytes, des monocytes, des éosinophiles et des basophiles variaient de 35 % à 140 % pour les types cellulaires individuels, mais les comptes moyens sont restés dans les limites normales. De légères diminutions de l'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), de l'hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et du nombre de globules rouges (diminution moyenne de 0,1 x 106/l) ont été observées au cours du traitement par TYSABRI. Dans les 16 semaines suivant la dernière administration de TYSABRI, toutes les valeurs sont normalement revenues à leurs valeurs d'avant traitement et les modifications n'étaient pas associées à des symptômes cliniques.Des cas d'éosinophilie (numération cellulaire) ont également été rapportés dans l'expérience post-commercialisation. éosinophiles> 1500 / mm3) sans symptômes cliniques. Dans les cas où le traitement par TYSABRI a été interrompu, les taux d'éosinophiles se sont normalisés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. . Site Web : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : substances à action immunosuppressive sélective.
Code ATC : L04AA23.
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif de la molécule d'adhésion et se lie à la sous-unité 4 des intégrines humaines qui est fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes à l'exception des neutrophiles.Plus précisément, le natalizumab se lie à l'intégrine 4β1, bloquant ainsi l'interaction avec son récepteur complémentaire, VCAM-1 (molécules d'adhésion cellulaire vasculaire-1), et avec l'ostéopontine et les ligands CS-1 (segment de connexion-1), un domaine d'épissage alternatif de la fibronectine. Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec MadCAM-1 (molécules d'adhésion cellulaire de l'adressine muqueuse-1). L'altération de ces interactions moléculaires empêche la migration des leucocytes mononucléaires à travers l'endothélium vers le tissu parenchymateux enflammé. Un autre mécanisme d'action du natalizumab peut consister en la suppression des réactions inflammatoires se produisant dans les tissus malades, en inhibant l'interaction des leucocytes exprimant α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules du parenchyme.Ainsi, le natalizumab peut supprimer l'activité inflammatoire présente. dans la zone malade et inhibent la migration ultérieure dans les tissus enflammés des cellules du système immunitaire.
Dans la SEP, on pense que les lésions surviennent lorsque les cellules T activées traversent la barrière hémato-encéphalique. La migration des leucocytes à travers la barrière hémato-encéphalique suppose une « interaction entre les molécules d'adhésion » des cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre α4β1 et ses cibles représente une composante importante de l'inflammation pathologique du cerveau et l'altération de ces interactions entraîne une diminution de l'inflammation. Dans des conditions normales, VCAM-1 n'est pas exprimé dans le parenchyme cérébral. Cependant, en présence de cytokines pro-inflammatoires, VCAM-1 des cellules endothéliales et probablement des cellules gliales sont suractivées près des sites d'inflammation. leucocytes au parenchyme cérébral et peut perpétuer la cascade inflammatoire dans les tissus du SNC. Le blocage des interactions moléculaires de α4β1 avec ses cibles réduit l'activité inflammatoire présente dans le cerveau, chez les patients atteints de SEP, et inhibe le recrutement ultérieur des cellules du système immunitaire et leur migration vers les tissus enflammés, réduisant ainsi la formation ou l'étendue des lésions de SEP.
Efficacité clinique
L'efficacité de la monothérapie a été évaluée dans une étude de 2 ans, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AFFIRM), menée chez des patients atteints de SEP récurrente-rémittente qui avaient connu au moins une poussée clinique au cours de l'année précédente. L'âge médian des patients était de 37 ans avec une durée médiane de la maladie d'environ 5 ans. Les patients ont été randomisés pour recevoir, dans un rapport de 2 : 1, 300 mg de TYSABRI (n = 627) ou un placebo (n = 315) toutes les 4 semaines jusqu'à 30 perfusions au total. Des évaluations neurologiques ont été réalisées toutes les 12 semaines et au moment de la suspicion de rechute. Les évaluations des lésions de Gadolinium (Gd) pondérées en T1 et des lésions d'hypersignal pondérées en T2 ont été réalisées annuellement par imagerie par résonance magnétique (IRM).
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau suivant.
Dans le sous-groupe de patients indiqué pour le traitement de la SEP évolutive rémittente (patients avec 2 poussées ou plus et 1 lésion Gd+ ou plus), le taux annuel de poussées était de 0,282 dans le groupe TYSABRI (n = 148) et de 1 455 dans le groupe TYSABRI. groupe placebo (n = 61) (l'indice de risque p pour la progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76) p = 0,008. Ces résultats sont issus d'une analyse post-hoc et doit être interprété avec prudence. Aucune information n'est disponible sur la gravité des rechutes avant l'inclusion des patients dans l'étude.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études avec TYSABRI dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab à des patients atteints de SEP, la concentration sérique maximale moyenne observée était de 110 ± 52 g/mL. Les concentrations moyennes de natalizumab allo régime permanent pendant la période d'administration, elle variait de 23 mcg/mL à 29 mcg/mL. Le temps prévu pour l'atteindre régime permanent était d'environ 36 semaines.
Une analyse pharmacocinétique de population a été menée sur des échantillons de plus de 1100 patients atteints de SEP traités avec des doses allant de 3 à 6 mg/kg de natalizumab. Parmi eux, 581 patients ont reçu une dose fixe de 300 mg en monothérapie. régime permanent était de 13,1 ± 5,0 ml / h, avec une demi-vie moyenne ± ET de 16 ± 4 jours. L'analyse a étudié les effets sur la pharmacocinétique de covariables sélectionnées telles que le poids corporel, l'âge, le sexe, la fonction hépatique et rénale et la présence de anticorps anti-natalizumab. Il a été observé que seul le poids corporel et la présence d'anticorps anti-natalizumab influençaient la disponibilité du natalizumab. Le poids corporel affectait la clairance de manière moins que proportionnelle. Modification de 34 % de la clairance. La modification de la clairance n'était pas cliniquement significative. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 3 fois, en ligne avec les concentrations sériques réduites de natalizumab observées chez les patients présentant des anticorps persistants (voir rubrique 4.8). ).
La pharmacocinétique du natalizumab chez les patients pédiatriques atteints de SEP ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été étudiée.
L'effet de la plasmaphérèse sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab a été évalué dans une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination totale estimée du natalizumab après 3 plasmaphérèses (sur 5 à 8 jours) était d'environ 70, à 80 %. Cette valeur est comparable à environ 40 % obtenus dans des études antérieures, dans lesquelles les mesures ont été réalisées après l'arrêt du natalizumab pendant une période d'observation d'une durée similaire. L'impact de la plasmaphérèse sur la restauration de la migration lymphocytaire et son utilité clinique est donc inconnu.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et génotoxicité.
Conformément à l'activité pharmacologique du natalizumab, l'activité lymphocytaire altérée a entraîné à la fois une augmentation des globules blancs et une augmentation du poids de la rate dans la plupart des études. in vivo. Ces changements étaient réversibles et ne semblaient pas avoir eu de conséquences toxicologiques néfastes.
Dans les études réalisées chez la souris, la croissance et les métastases des cellules de mélanome et de leucémie lymphoblastique n'ont pas augmenté après l'administration de natalizumab.
Aucun effet clastogène ou mutagène du natalizumab n'a été observé dans les tests d'Ames ou d'aberration chromosomique humaine. Le natalizumab n'a montré aucun effet dans les tests in vitro de prolifération/toxicité avec les lignées tumorales 4-intégrine positives.
Dans une étude avec des doses supérieures à la dose humaine, une réduction de la fertilité a été observée chez les cobayes femelles ; Le natalizumab n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine.
L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études : 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont révélé aucun effet tératogène ni sur la croissance de la progéniture. Dans une étude sur des cobayes, une légère réduction de la survie de la progéniture a été notée. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements a été doublé chez les singes traités par natalizumab, 30 mg/kg, par rapport au groupe témoin comparable. C'était le résultat d'une "incidence élevée d'avortements dans les groupes traités dans la première cohorte, qui n'a pas été observée dans la deuxième cohorte. Aucun effet sur le taux d'avortement n'a été observé dans aucune autre étude. Une étude chez le singe." cynomolgus ont montré de légers changements fœtaux associés au natalizumab, notamment une légère anémie, une réduction de la numération plaquettaire, une augmentation du volume de la rate, une diminution du poids du foie et du thymus. Ces changements étaient associés à une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire splénique, à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. La numération plaquettaire a également diminué lors des naissances de mères traitées par le natalizumab jusqu'à l'accouchement, mais il n'y a eu aucun signe d'anémie chez ces descendants. Tous les changements ont été observés à des doses plus élevées que chez l'humain et sont revenus à la normale après l'élimination du natalizumab.
De faibles taux de natalizumab ont été trouvés dans le lait maternel de certains singes cynomolgus traités par natalizumab jusqu'à l'accouchement.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
TYSABRI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité
4 années.
Solution diluée
Après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), une utilisation immédiate est recommandée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution diluée doit être conservée entre 2°C et 8°C et administrée dans les 8 heures suivant la dilution. les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l'utilisateur.
06.4 Précautions particulières de conservation
Concentré
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
15 ml de concentré dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et une capsule (aluminium) avec une capsule flip off. Conditionnement d'un flacon par carton.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Mode d'emploi:
1. Avant dilution et administration, inspecter le flacon de TYSABRI pour l'absence de particules. S'il y a des particules et/ou si le liquide dans le flacon n'apparaît pas incolore, clair ou légèrement opalescent, le flacon ne doit pas être utilisé.
2. Pour préparer la solution de TYSABRI pour perfusion intraveineuse (IV), utilisez une technique aseptique. Retirez le capuchon amovible du flacon. Insérez l'aiguille de la seringue dans le flacon par le centre du bouchon en caoutchouc et prélevez 15 ml de solution à diluer. pour infusion.
3. Ajouter les 15 ml de solution à diluer pour perfusion à 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Retourner doucement la solution de TYSABRI pour bien mélanger. Ne tremblez pas.
4. TYSABRI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
5. Inspecter visuellement le médicament dilué avant administration pour l'absence de particules et de décoloration.Ne pas utiliser le produit s'il apparaît décoloré ou s'il y a des particules en suspension.
6. Le médicament dilué doit être utilisé dès que possible et dans les 8 heures suivant la dilution. Si le médicament dilué est conservé entre 2°C et 8°C (ne pas congeler), laisser la solution revenir à température ambiante avant la perfusion.
7. La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ 2 ml/minute.
8. Une fois la perfusion terminée, rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
9. Chaque flacon est à usage unique.
10. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
A.I.C. 037150012
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 juin 2006
Date du dernier renouvellement : 27 juin 2011
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
11/2015
